累及神经系统的肺炎支原体感染研究进展

张增平 陈瑞琴 陈仕珠

1)苏州明基医院神经内科，江苏 苏州 215000 2)苏州大学附属瑞华医院儿科，江苏 苏州 215000 3)西安市解放军第451医院感染科，陕西 西安 710054

·综述·

累及神经系统的肺炎支原体感染研究进展

张增平1)陈瑞琴2)陈仕珠3)

1)苏州明基医院神经内科，江苏 苏州 215000 2)苏州大学附属瑞华医院儿科，江苏 苏州 215000 3)西安市解放军第451医院感染科，陕西 西安 710054

随着世界范围肺炎支原体(Mp)感染发病率快速增加，Mp感染引起神经系统损害的发生率亦随之增加，儿童多见。Mp感染引起的中枢神经系统病变包括脑炎、脑膜炎、脑脊髓膜炎、弥漫性脑膜炎等非化脓性脑膜炎、多发性神经病变、急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变综合征，可逆性神经病变综合征及多种外周神经病变/损害。诊断依赖血清学(抗MpIgM阳性)或组织免疫组化检查。治疗首选大环内酯(Ma)类药物，对Mp感染引起的顽固性神经系统损害患儿联用强的松或免疫球蛋白比单用Ma效佳；对耐Ma Mp(MaRMp)株感染选用敏感Ma或换用或直接应用作用强大的二甲胺四环素、加雷沙星等。

肺炎支原体；神经系统病变；脑炎；大环内酯；二甲胺四环素

肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae，Mp)是一种已知最小、只有687个蛋白码基因[1]、无生命、缺壁、嗜胆固醇、通过非常紧密的基因组和少量调节蛋白/肽的作用对黏膜表面高度适应并生存、具有黏膜吸附特性和细胞内感染的自我复制生物系统[1-2]。许多研究表明，Mp除引起呼吸道感染外，尚可引起包括神经系统在内的全身多系统(器官)、组织感染发病。近年来，世界范围Mp感染发病率快速上升，除Mp直接感染外，其引起或继发于Mp感染的神经系统疾病不断增多[3-4]。为了提高对Mp相关的神经系统疾病的认识和诊治水平，本文对Mp感染引起的神经系统病变研究进展作一综述。

1 Mp病原、感染流行病学

Mp不仅存在于环境也存在于人、动植物体内的组织中[1-2，4]，以人感染发病为多，动物罕见。Beauchamp等[5]报道过一10月龄家养猫Mp相关的加利福尼亚脑炎。Mp寄居在细胞浆和核周围区为不受免疫系统、抗体攻击和抗生素杀伤的特权区(Privilege niche)[1-2，4]，是其后反复出胞并引起自体感染的主要原因。由于Mp体积很小、缺壁，又称非典型细菌(1938年首次出现此称谓)。其适应环境能力强，极易变异耐药。本世纪以来世界范围的Mp感染发病率不断增加，国内尤著。就全球范围说，亚洲高于欧美及其他洲，东方国家高于西方国家[3-4]。不同季节、不同年龄、性别均可感染发病，年龄小至57 d，大到80岁以上[6]，5岁以下占43%。成为全球公认的社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)之主要病原体。国内在诸多引起CAP的病原体中Mp占46%[4，7]；是引起许多全身感染性炎症性病变特别是神经系统炎症性病变的重要原因。伴随大环内酯(Ma)类药物的广泛应用，世界范围出现Mp变异耐Ma Mp已超过15 a[1]，并呈快速增加趋势，发生率从西欧部分国家的<1%到我国的95%(对红霉素和阿奇霉素)不等[1]，一些地区耐MaMp(Macrolides resistant M.pneumoniae，MaRMp)株感染率高达90.7%[1，8]。由MaRMp感染引起的神经系统损害的发生率亦随之增加。MaRMp感染已对抗Mp治疗中Ma的应用构成严峻挑战。

2 Mp感染的神经系统表现

Mp感染已是引起许多中枢神经系统疾病的主要原因之一。Mp感染引起的神经系统损害轻重不等，表现从轻度脑膜刺激征到包括脑炎、脑膜炎、脑脊髓膜炎、弥漫性脑膜炎等非化脓性颅脑炎症、多发性神经病变、急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变综合征(Guilin-Barre syndrome，GBS)、可逆性神经病变综合征(Reversible neurological syndrome)[9]、多发性脑神经麻痹等及多种外周神经病变或损害[10]。儿童以脑炎多见。病变程度及部位不同的临床表现亦异，如惊厥、昏迷、脑膜刺激症状、局灶性神经定位体征(共济失调、斜视、偏瘫或感觉异常)。亦可有精神行为异常[11]，严重者可导致死亡。

2.1脑炎、脑膜炎为常见的Mp相关的神经系统病变儿童最常见。Mp感染引起伴基底节坏死脑炎患儿，MRI提示基底节异常信号、典型的纹状体坏死，血清抗MpIgM阳性[11]。Powers等[12]描述了3岁男童发热咳嗽7 d后出现脑炎，入院5 d后死亡，尸检见弥漫性血管水肿及血管周围炎性细胞渗出，以脑干灰质明显；主要细胞为CD68+巨噬细胞和T淋巴细胞，血管周围到脑实质、神经，尤其是脑干有变性坏死，细胞免疫标记为多克隆抗Mp抗体，提示Mp直接感染[12]。由Mp感染引起的急性播散性脑脊髓膜炎病情凶险，有报道2例中1例在ICU抢救9 d，死于植物神经功能紊乱。另1例在ICU经延长机械通气于入院1月后意识方完全恢复，2.5个月后能在扶助下行走。这2例均经血清学检查、PCR及呼吸道分泌物培养确诊。有的患儿(16岁)临床表现为病毒性脑炎特征，MRI显示大脑左前叶脱髓鞘损害(这个年龄组该表现常被诊为急性脱髓鞘性脑炎、多发性硬化症等)，经进一步检查抗Mp IgM阳性确诊。当患者出现呼吸道症状伴脑炎表现时脑脊液(CSF)抗MpIgM阳性或PCR检测阳性应考虑Mp相关性脑炎[9]。Mp感染引起脑炎和急性梗阻性脑水肿时，需经手术治疗(类似报道此前已有多次)[13]。

2.2脑脊髓膜炎继发于Mp感染15 d后出现脑脊髓膜炎样发作，手足感觉异常(parestheias)和视觉丧失、发热、头痛及意识丧失。CSF蛋白含量升高，淋巴细胞升高；神经生理监测示脱髓鞘感受器多神经病变。血清抗-MpIgM、抗-GM-AQP4IgG阳性，提示为典型的感染后脑脊髓膜炎样发作。脑活检病理结果为严重急性弥漫性脑脊髓膜炎改变；发生在皮质的Mp感染引起的急性进展性脑病，经用三维计算机切片技术分析MRI所见的白质损害、形态学异常及其与临床状况的联系获得进一步证实。近年来耐MaRMp感染引起的脑脊髓膜炎亦屡见不鲜。

2.3GBSGBS为熟知的急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变，是急性发作、免疫介导的外周神经系统疾病。GBS是Mp感染引起的最常见的肺外损害之一[14]。有研究分析了儿童GBS与中枢神经系统累及间的联系发现，几乎各年龄均可发生[9，14]，最小年龄为3岁。Mp感染引起GBS和脑炎患儿血清抗GM1单唾液神经节苷脂(ganglioside)IgG，IgM 和半乳糖脑苷脂(galactocerebroside)IgG均阳性；前者于发病早期出现，后者在疾病的后期出现。故推测本例抗GM1 神经节苷脂更可能与脑炎有关，而抗半乳糖脑苷脂IgG更可能与GBS有关。除GBS外Mp感染引起GBS伴中枢神经损伤或脑炎亦非鲜见[15]。Mp感染尚可引起不同的GBS并罕见的急性小神经纤维病变[16]。

2.4癫痫癫痫为Mp感染的常见肺外并发症之一，多见于3～15岁儿童，其表现不同个体不尽相同。有报道9例(男5例，女4例；年龄4～10岁)患儿Mp感染引起癫痫，均有发热，78%有呼吸道症状，抗MpIgM均阳性。治疗后随访18～86个月，2例死亡，余7例仍未恢复到基线水平，仍时有发作或神经缺失/损伤(neurologic deficits)表现。Simpkins等[17]对99例儿童Mp脑炎研究发现，其中47例发生脑炎后癫痫，表现为僵硬性痉挛(最多见，占39.6%)。最多见的脑电图改变为弥漫性皮质功能障碍(37.4%)及灶性损害(26.4%)。随访6～131个月。发作急性期早期脑电图灶性癫痫样损害为重要预后因素。唯一实验室诊断依据是血清抗MpIgM阳性，经Ma或Ma 加免疫球蛋白及抗癫痫治疗治愈。从临床表现和治疗效果提示此种脑炎为免疫介导的发病机制。Mp感染引起严重癫痫发作亦不少见，有报道3例7～15岁Mp脑炎患儿出现与右上肢单独发作性运动相关的左前叶发作，例1需6种抗癫痫药物足量应用才能控制发作。例2伴神经症状，顽固性癫痫发作，需5种抗癫痫药物足量应用才能控制。例3为11岁男孩，为全身张力性痉挛性发作。3例血清抗MpIgM均阳性，均经免疫治疗缓解。

2.5视、听神经炎在病原体感染相关的视神经炎患者中儿童60%、成人75%为Mp引起。引起双侧视神经炎者儿童和成人分别为50%和38%；从患病到出现视神经炎症状时间儿童更快(平均6 d)，成人为19.5 d。儿童40%同时有播散性脑脊髓膜炎，成人罕见[18]。Mp感染引起双侧听神经损害致听力下降者，虽应用强的松等但听力恢复仍欠佳[18]。Mp引起单侧视神经炎、眼肌麻痹、垂体外系损害表现时，MRI显示典型的纹状体累及，此种大范围脑神经损害以学龄儿童多见[19]。Mp呼吸道感染后半月出现双手足麻痹，双侧视力丧失，发热、头痛及意识障碍，MRI提示主要损害为视神经道、视交叉及下丘脑。脑脊液蛋白含量及淋巴细胞升高，神经生理检查示多发感觉和运动神经脱髓鞘病变。血清抗MpIgM、IgG及抗AQP4IgG阳性。 Mp感染尚可引起视乳头炎、神经症状和其他脑部异常发现的单侧视力丧失[20]，可能是伴随呼吸道MP感染出现的视神经损伤。

2.6四肢神经损害有报道45岁女性于Mp 感染后出现发热、头痛、手足麻痹视觉丧失及意识障碍，经抗MpIgM等检查确诊为Mp感染引起的急性小神经纤维病变。这种表现为四肢外周神经感觉障碍，面神经麻痹[116]的病例已有所见。

2.7脑梗死有研究发现患呼吸道感染出现偏瘫、失语女童，血清和肺泡灌洗液抗MpIgM阳性，胸片显示单侧侵润及胸膜腔积液；脑神经显象检查显示双中脑灰质梗死，主要在左侧。缺血性中风乃Mp感染之严重中枢神经系统损害表现，脑显像和病因检查可明确诊断。早期应用Ma、抗凝、激素和肝素可改善预后[21]及必要时体外供氧[21-22]。

2.8帕金森病Mp感染引起(儿童)急性、短暂性帕金森病，为自限性，MR正常，认为儿童在患发热性疾病期间出现帕金森病表现、MRI正常，将考虑Mp 感染[23]。

2.9其他神经损害Mp感染引起女童迟发性奥丁(Ondine)综合征，本病为由PHOX2B基因变异引起的先天性中枢性肺换气不足综合征，迟发者症状多出现于急性感染、全身麻醉、应用药物后；Mp感染引起本病的诊断据患者症状(如昏迷等)、呼吸道Mp感染、抗MpIgM阳性及遗传学检查确诊[24]。此外Mp感染尚可引起儿童面神经麻痹、嗜睡、腿多动综合征等[4]。

3 Mp感染引起神经损害的病理机制

由Mp感染引起的肺外表现大体分三个范畴：(1)直接型：由菌壁含有的脂蛋白炎症因子显然起一定作用。(2)间接型：为免疫调节紊乱，如通过Mp不完整的胞壁成分和人体细胞成分间交叉反应引起的自身免疫起重要作用。(3)血管堵塞型：本型由Mp感染引起的血管炎和(或)血管堵塞(如脑梗死)伴或不伴全身超凝状态起重要作用。根据该分型，由Mp感染引起的肺外表现包括神经系统、心血管、皮肤、消化器官、泌尿生殖系、骨骼肌、感觉器官、血液系统损伤，这些肺外表现能被解释和归类于基于发病机制分类的上述三种类型之一[12]。脑炎的发病机制分为病原体直接感染和免疫介导的炎症反应。有研究表明，Mp可引起两者，即直接感染和诱导产生抗神经抗体，这些患者中47%抗神经抗体(包括抗谷氨酸脱羧酶抗体)阳性；脑尸检发现微血管内皮细胞核改变；电镜证实在内皮细胞内小的多形无壁病原体(Mp)附着于细胞器的末端微血管腔内；免疫组化染色为MpIgG+。尸检发现这些患者生前均有慢性脑病，行动障碍。光学显微镜下亦有相同之大脑损伤所见。提示Mp直接感染大脑，侵害神经[25]。半乳糖脑苷脂(Gal-C)是中枢神经系统髓鞘的一种主要成分，由Mp感染引起的抗-Gal-C抗体可能涉及Mp相关脑炎的发病机制。成人Mp相关脑炎患者发生白天过度睡眠，脑MRI提示下丘脑累及与睡眠过度相关；CSF中下丘脑分泌素1减少及尿崩症表现支持该发现。抗糖脂抗体阳性提示血清抗Gal-C抗体选择性增加。经二甲胺四环素治疗后患者白天睡眠明显改善，脑脊液下丘脑分泌素1水平恢复至基本正常水平。已知由抗糖脂抗体介导的GBS者脑脊液分泌素1减少，提示下丘脑累及和抗糖脂抗体间联系的可能机制，因此强烈提示Mp感染后引起的广谱神经系统并发症[26]。Mp感染引起的严重急性弥漫性脑脊髓膜炎患者，经脑活检诊断为由发生在皮质的Mp引起的不典型急性进展性脑病。

4 Mp感染引起神经损害的诊断

Mp感染引起神经系统损害临床表现无特异性，对临床诊断帮助不大，误诊率甚高[4]。最常用和主要的实验室诊断依据是血清抗MpIgM阳性[1，4]。血常规WBC总数正常或偏低而嗜中性粒细胞比例明显升高则强烈提示Mp感染，有初步诊断价值[4]。常用的实验室检测Mp/MaRMp感染的方法有：(1)ELISA常规测血清抗Mp IgM，为目前用于诊断Mp感染最常用而比较可靠的方法；抗Mp IgG阳性对现时感染诊断意义不大[4]。(2)酶免疫法，常用，但由于大多数糖脂抗原用于血清学诊断Mp为非特异性，易与其他生物体内组织发生交叉反应致假阳性较多[1，4]且不敏感。有学者用不同检测方法比较了148例长期(超过1个月)咳嗽患儿血清抗MpIgM阳性率发现，凝集试验检测阳性的57例中，免疫酶测定法检测仅30例阳性，47.2%为假阳性[27]。故需结合其他检查结果和临床表现作出正确诊断。(3)免疫斑点方法，采用新的免疫斑点方法虽能使特异性达到PCR的92.6%～100%，但仍不及PCR者[1，4]，确诊时应多结合临床考虑，必要时取病变组织作免疫组化检查[28]。(4)PCR，对有呼吸道表现的Mp感染患者取呼吸道分泌物或支气管肺泡灌洗液查Mp及MaRMp 23S rRNA变异准确性均高。(5)培养，费时且阳性率和特异性均低，仅用于有呼吸道表现的Mp感染患者[28]。

5 Mp感染引起神经损害的治疗

Mp相关的神经系统损害临床恢复只有在适当的抗病因抗生素治疗后才有可能。如未经治疗或治疗不当病情(如发热)将持续数月不愈。抗Mp治疗涉及Mp变异耐药及药物选择问题。现已明确，Mp变异部位主要在Mp的23s rRNA基因V区，目前已知在该区发生变异的位点有A2058G、A2058C、A2059G、A2062G、A2611A、A2611G、A2063G等。我国Mp变异主要2063位点上发生A～G转换(A2063G)，占所研究标本变异位点的比例高达95%[1]，其他亚洲国家大多亦以此为多。

发生这些变异的Mp进而改变了其生物学特性和对Ma的敏感性[1，29]，使原先对其敏感的抗生素无效。有学者从580份咽拭子中分离出76份 MaRMp株，进一步研究了MaRMp耐药机制发现其中的70株对红霉素耐药，最小抑制浓度为32～512 mg/L。50株(46株对红霉素等耐药，4株敏感)对四环素、环丙沙星和庆大霉素敏感；Mp的23s rRNA基因II和V区及核蛋白L4和L22基因被认为与Ma耐药有关。经体内外药敏试验表明变异位点与耐药种类的联系为A2063G表现为对14元Ma(如红霉素、罗红霉素等)耐药，A2064G为对14和16元Ma(如红霉素、罗红霉素、罗旋霉素和吉他霉素等)耐药，C2617G为对14 和15元Ma(如阿奇霉素等)耐药，A2067G为对交沙霉素(16元)等耐药[1]。MaRMp感染后出现肺外并发症更多，症状更重，病程更长[30]。

神经系统Mp感染/累及的抗Mp/MaRMp治疗和其他部位或器官Mp感染治疗一样，首选Ma类药物。由于Ma类药物既有抗菌/Mp、抗炎又有免疫调节作用，多年来一直被作为抗Mp治疗的首选药物，尤其是儿童[1，4]。有研究发现，Ma类药物可能是通过抑制炎症因子“风暴”、减轻嗜中性粒细胞介导的炎症反应发挥其与其原有抗菌作用无关的抗炎作用，并呈剂量和时间依赖性。体外研究表明，其具有控制病情恶化、减少气道反应和改善肺功能的作用[1，4]。因此，被广泛应用于抗Mp等感染的治疗，尤其是阿奇霉素，上市之初因其抗菌、抗Mp等作用强大，血浆消除半寿期较长且使用方便造成大范围的广泛而过度应用，导致出现高比率的MaRMp[1，4]。因此主张抗Mp/MaRMp治疗应避免小剂量长疗程或间断应用抗Mp/MaRMp药物，因小剂量长疗程或间断给药治疗将会诱导Mp变异，有益于培养Mp的耐药性，特别是单独应用更易引起耐药[1，4]。去年伊始美国急诊医学会专家即呼吁停止滥用阿奇霉素。

Tagliabue等[31]应用不同剂量克拉霉素治疗实验性Mp肺炎表明，克拉霉素疗效与剂量相关，在每天每公斤体质量10 mg、25 mg和75 mg中75 mg者使病情严重指标下降、肺组织病理积分减少、支气管腔细胞因子浓度和气道超敏反应减轻均较前二种剂量获得更大改善。鉴于Ma穿透血脑屏障相对较差，加之耐药，故需增加用量[32]。有作者对儿童(2～14岁)Mp相关性脑炎、脑膜炎应用左氧氟沙星25 g/(kg·d)，分二次静点治疗14 d症状体征消失，安全而无不良反应[1]，对成人应用相对更广泛[33]。有研究表明，Mp相关的缺血性脑中风、呼吸道感染出现偏瘫、失语，胸片显示单侧侵润及胸膜腔积液，脑神经显象检查显示双中脑灰质梗死，患儿经Ma、激素和肝素及康复治疗缓解。尤其对缺血性中风早期应用Ma、抗凝和激素可改善预后[21]。对MaRMp感染引起脑脊髓膜炎儿童患者，单独应用二甲胺四环素效佳[34]。对顽固性癫痫发作伴精神神经症状患者病程长且严重，除及早足量应用抗Mp及强的松等药物外，宜联合应用多种抗癫痫药物以控制发作、缓解肌张力。新近应用的一种喹若酮类药物加雷沙星(garenoxacin)治疗MaRMp相关性疾病展现了强大的抗MaRMp活性，是其他喹若酮类抗菌药物如莫西沙星等的2～16倍，在所有喹若酮类抗菌药物中抑制Mp促转酶(gyrase)活性最强[1]。药物总不良反应为4.8%，其中胃肠道、神经系统、皮肤及皮下组织病变分别为2.9%、1.0%、1.0%和1.0%[1]。对MaRMp感染引起的神经系统病变治疗的Ma类药物选择，尚可根据患者鼻咽部分泌物中C反应蛋白(CRP)水平来判断是否有效，CRP明显升高(最佳临界値为40.7 mg /L)者，Ma类药物治疗无效[28，25]。对Mp感染引起脑炎并急性梗阻性脑水肿时，需经手术治疗[13]。

6 结语

本世纪以来世界范围的Mp感染发病率不断增加，发生MaRMp感染亦随之增加(我国Mp变异主要在2063位点上发生A～G转换，A2063G)，为引起许多全身感染性炎症性病变特别是神经系统炎症性病变的重要原因。Mp引起神经系统疾病/损害的机制主要为病原体直接感染和免疫介导的炎症反应，分直接型、间接型和血管堵塞型。Mp/MaRMp感染的血清学和病原学诊断依据主要是血清抗MpIgM阳性。治疗首选敏感Ma或喹若酮(左氧氟沙星等)类药物或直接应用二甲胺四环素或加雷沙星效佳，对顽固性癫痫发作伴精神神经症状患者除及早足量应用抗Mp及联用强的松等药物外，宜用多种抗癫痫药物以控制发作。

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10.3969/j.issn.1673-5110.2017.22.031

苏州市“科教兴卫”青年科技项目(KJXW2016065)

张增平(1979-)，男，本科，主治医师。研究方向：神经系统疾病。Email：14780041129@163.com

R747.9

A

1673-5110(2017)22-0112-05

(收稿2017-06-12)

关慧