骨形成蛋白- 4 在人类胶质瘤中的研究现状

籍昊天 赵 卓*

（吉林师范大学生命科学学院，吉林 四平136000）

1 胶质瘤的研究现状

胶质瘤是最常见的癌症之一，占所有脑肿瘤的27%，胶质瘤母细胞瘤（GBM）占所有恶性胶质瘤的55%[1]。尽管采用了根治性手术切除，再进行放疗或化疗等方法进行治疗，但是患者预后较差，平均生存时间不超过15 个月[2]。主要原因是肿瘤的复发和放射性治疗的耐药性。有研究表明，胶质瘤的复发与耐药性与胶质瘤干细胞有关，胶质瘤干细胞有助于肿瘤的更新与维持。如果胶质瘤干细胞是胶质瘤诱发、维持和抵抗治疗的主要因素，那么降低胶质瘤干细胞在胶质瘤中的数量，对于胶质瘤的治疗是有很大帮助的。

2 骨形成蛋白-4(BMP4)及BMP4 信号

骨形成蛋白-4（BMP4）是BMP 家族的成员，BMP 家族是一组生长因子，最初被发现是因为它们在移植到异位部位时能够引发骨形成[3]。 BMP4 是转化生长因子（TGF-β）超家族的一部分，并且从早期胚胎发育到成年期广泛表达[4]。它在间充质形成和多种器官的发育中起关键作用。此外，BMP4 还可作为造血和神经细胞的分化因子，促进表皮愈合[5]。BMP4 参与各种组织和器官的发育，如早期胚胎发育中的中胚层，以及肾，泌尿道和眼组织。 BMP4 也被证明与癌症有关。

BMP4 信号通过两种途径进行TGF-β 家族途径转导。第一种途径中，糖基化的BMP4 在细胞外基质中形成同源二聚体，随后与由BMP I 型丝氨酸 - 苏氨酸激酶受体BMPRIA 或BMPRIB 和II 型受体BMPRII 组成的预先形成的复合物（PFC）结合，其优先激活。活化的R-SMAD 可以与co-SMAD4 形成异源复合物，其转移到细胞核，在那里它充当转录因子（TF）。第二种途径，BMP4 同源二聚体可以与高亲和力I 型受体结合，其将II 型受体募集至BMP4 诱导的信号复合物（BISC），以优先激活p38 /丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径。除了上述途径，BMP4可能与结构相似的受体相互作用，如激活素受体1 型，激活素受体II 型或IIB 型。

3 BMP4 与人类胶质瘤

BMP4 蛋白及其信号组分都被认为是胶质瘤的预后和生存几率预测的新型标志物。与正常组织相比，BMP4 的表达量在肿瘤组织中明显降低，在高级别的胶质瘤中表达量又比普通肿瘤组织中的还要低。所以，降低组织中的BMP4 表达水平就会降低胶质瘤细胞的增值指数和患者的死亡率。

据了解，胶质瘤干细胞可以导致人脑胶质瘤的发生[6]。在高级胶质瘤细胞中会含有胶质瘤干细胞。胶质瘤干细胞通过诱导多药耐药性表型，改变DNA 损伤机制或者改变Notch 信号通路促进胶质瘤的复发，提高胶质瘤的抗药性。那么降低胶质瘤干细胞在胶质瘤中的数量就可以降低胶质瘤的复发几率和胶质瘤的抗药性[7]。

BMP4 可以激活胶质瘤母细胞衍生的胶质瘤干细胞向星形胶质瘤细胞分化，激活BMP4 信号可以在人类胶质瘤母细胞的实验模型中区分胶质瘤干细胞。在体外实验中发现BMP4 可以显著减少表达CD133+的胶质瘤干细胞的数量，用BMP4 处理过的人的胶质瘤母细胞移植到小鼠体内会诱导表达CD133+的胶质瘤干细胞的分化[8]。这表明BMP4 及其信号传导途径是治疗胶质瘤母细胞瘤的分化治疗的靶标，可以抑制胶质瘤母细胞瘤的形成，与常规的化学疗法与放射疗法相结合会提高治疗效果。

4 结论

总之，BMP4 可以通过促进胶质瘤干细胞分化成星形胶质瘤细胞来降低胶质瘤细胞对化学疗法以及放射疗法的抗性。改善患者的预后，增加患者的生存几率。因此，将BMP4 靶向治疗与常规手术和化学治疗及放射性治疗相结合代表着一种新的策略，可以提高胶质瘤细胞的治疗效率，降低胶质瘤的复发几率，同时提高患者的生存几率。

在过去几十年中，人类恶性胶质瘤的治疗仅限于临床手术辅以化学疗法和放射性疗法。但是由于无法消除胶质瘤干细胞对化学疗法与放射性疗法的抗性，导致术后肿瘤复发率较高，患者生存几率较低。BMP4 靶向促进胶质瘤细胞分化成星形胶质瘤细胞，降低对化学疗法及放射性疗法的抗性。这将会对治疗胶质瘤提供一种新的思路。