先天性心脏病生物可吸收封堵器的研究现状及展望

黄曜 朱鲜阳



·综述·

先天性心脏病生物可吸收封堵器的研究现状及展望

黄曜 朱鲜阳

先天性心脏病； 经导管封堵； 生物可吸收； 生物可降解； 封堵器

先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)指在胚胎发育时期由于心脏及大血管的形成障碍或发育异常而引起的解剖结构异常，或出生后应自动关闭的通道未能闭合(在胎儿属正常)的情形。根据血流动力学结合病理生理变化，CHD分为发绀型和非发绀型，也可根据有无分流分为三类：(1)无分流类，如肺动脉狭窄(pulmonary stenosis，PS)、主动脉缩窄；(2)左至右分流类，如房间隔缺损(atrial septal defect，ASD)、室间隔缺损(ventricular septal defect，VSD)、动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)；(3)右至左分流类，如法洛四联症、大血管转位等。

利用各种记忆金属材质的封堵器封堵缺损，对于大部分左至右分流类CHD患者来说，是首选治疗方法。目前广泛使用的是镍钛合金丝编织的封堵器，但是封堵器永久留在体内可能会导致相关并发症的发生，如封堵器对周围组织的侵蚀和穿孔、内皮化延迟、血栓形成、严重瓣膜损伤、溶血及镍过敏等。近年来，生物可吸收封堵器研制已经成为治疗先天性心脏缺损的热点。目前已知的生物可吸收封堵器多为ASD封堵器，PDA封堵器和VSD封堵器的研制较少且进展较慢，其他CHD封堵器的研制尚未见报道。本文将对目前已知各研究阶段的生物可吸收封堵器加以综述。

1 封堵器研发历程

自1966年Rashkind等应用球囊房间隔造口术(balloon atrial septostomy，BAS)治疗完全性大动脉转位至今，CHD介入治疗已有50年历史[1]。20世纪90年代，Amplatzer封堵器的问世极大地推动了CHD的介入治疗。在我国介入封堵已成为大多数ASD、VSD、PDA等的常规治疗手段。按照封堵器主要材料分为镍钛记忆合金、钴基合金和不可降解高分子织物，主要用于治疗ASD和卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)，而针对VSD解剖的特殊性分别设计了对称型、偏心型和小腰大边型VSD封堵器。之后为了加速置入后的内皮化、减少卒中等血栓事件，在现有封堵器的设计外形基础上，又衍生出各种生物陶瓷和派瑞林涂层封堵器。如今封堵器的发展趋势表现为保证治疗效果后，最大限度地减少遗留在人体内的材料，减轻置入物对人体的损伤。

2 材料背景

可降解化学高分子聚酯材料已用于制作生物可降解血管、气管、食管、胆道的支撑支架[2]。现简单介绍目前已知可吸收封堵器使用到的生物可吸收材料的特性：(1)聚乳酸(polylactide，PLA)的左旋构象——左旋聚乳酸[poly(L-lactide)，PLLA]具有较强的抗张力强度，完全降解时间超过2年[3]。Bartkowiak-Jowsa等[4]已证明PLLA冠状动脉支架的支撑力与普通不锈钢支架大致相当。PLA及PLLA均具有良好的生物相容性，降解产物是二氧化碳(CO2)和水(H2O)。(2)聚乙醇酸( polyglycolic acid，PGA)又称为聚乙交酯，此种纤维强度较高、延伸度适中、生物相容性好[5]，但纺丝困难、柔性差、抗菌能力较差，容易吸潮降解而不易保存，降解过程不理想。(3)聚己内酯[poly(ε-caprolactone)，PCL]在60℃内就会融化变软[6]，故采用α射线照射，在PCL上的接枝反应或与其它高聚物共同混合，提高PCL的熔点，改善其热性能[7-9]。PCL降解通常超过2年,Yang等[10]已将PCL应用于支架。PCL有很好的生物相容性和生物可降解性能[11-12]。PGA与PCL的共聚物(PGACL)降解时强度和模量下降迅速[13]，可以用作可降解血管支架的材料[14]，但不适合用来制作封堵器的框架。(4)聚对二氧环己酮[poly(p-dioxanone)，PDO]具有良好的物理机械强度，容易降解，易于加工成型，生物相容性和安全性高。材料经180 d逐步被人体吸收，最终分解为CO2和H2O，已被证实是非常适合用来封堵缺损的高分子聚合物[15]。(5)聚羟基丁酸酯( polyhydroxybutyrate，PHB)的拉伸强度与聚丙烯大致相同，降解周期长，最终产物是羟基丁酸、CO2和H2O，作为封堵器材料比较理想。Sreedevi等[16]已证明PHB的降解周期非常长，适合作为封堵器材料。(6)乳酸-乙醇酸共聚物(L-lactide/glycolide copolymers，PLGA)溶点和结晶度均低于PGA, 降解速度比PLA快且力学强度随分子量的降低而减小，但柔性好，降解速度快，最终降解产物为CO2和H2O。

3 生物可吸收封堵器

各种生物可吸收封堵器的研制不断面世，已有数款进入临床试验阶段。BioSTAR封堵器是第一个完成临床试验，并得到欧盟认证进入了临床应用阶段。

3.1 BioSTAR封堵器

BioSTAR封堵器由美国马萨诸塞州波士顿的NMT医疗中心所研制，主要用胶原膜替代了聚酯织物来制作封堵器的薄膜。该生物工程的胶原膜来自于猪黏膜下层中高度纯化的I型胶原[17-18]。整个设备框架是由无磁镍钴铬钼合金(MP35N)和传统CardioSEAL封堵器组成，利用4根金属合金丝支撑起伞片[19]。BioSTAR封堵器具有很好的封堵效果，而另一优势是患者出现房性心律紊乱时，穿刺针可以顺利通过房间隔通道治疗心律失常[20]。

BEST临床试验[21]显示了BioSTAR封堵器高效、完整封堵ASD及PFO的效果。Morgan等[22]研究显示，与Amplatzer封堵器相比较，BioSTAR封堵器封堵成功率为100%。Hoehn等[23]在9例CHD患者身上进行了BioSTAR封堵器的第一次临床研究，证实了该封堵器在中小型缺损的封堵治疗是安全有效的；并发现在封堵伴有房间隔膨出瘤的ASD时，BioSTAR封堵器对于保持房间隔稳定性更具有优势。Baspinar等[24]进一步在33例ASD患者体内置入BioSTAR封堵器并进行随访研究，证明了在处理小于18 mm的中央型缺损时，BioSTAR封堵器对各种房间隔异常的安全性和有效性。

BioSTAR封堵器伸展面积空间较小，遇到多发缺损时，同时使用2枚以重叠的方式进行封堵治疗，可明显减少血栓的生成。Jux等[25]报道BioSTAR封堵器在封堵ASD时无血栓事件发生。Baspinar等[24]亦未发现任何有临床特殊意义的残余分流。目前，BioSTAR封堵器仅用于18 mm以内中央型小缺损的封堵。因此，患者的筛选和选择合适大小的缺损是保证封堵器置入成功与安全的必要条件。多项研究认为封堵器与缺损合适的标准比值约为2∶1[21-24]。与传统Amplatzer封堵器不同，BioSTAR封堵器需要11 F以上的输送鞘管传送，且由于采用了传统的合金框架，不能完全降解[26]。已有置入BioSTAR封堵器后晚期因金属框架导致心脏穿孔的病例报道[27]。Chessa等[28]报道了BioSTAR封堵器脱落至主肺动脉的病例，同时也证实BioSTAR封堵器栓塞或移位时，采用经导管介入的方法相对容易取出。Ussia等[29]在使用BioSTAR封堵器封堵PFO后，有9%患者出现了心律失常。因此，操作技术不熟练时，BioSTAR封堵器容易脱落或造成不良反应，尤其对于主动脉侧边缘不足的患者。

BioSTAR封堵器临床研究的成功与发展，标志着从合金封堵器向可吸收封堵器的一个巨大进步，尽管封堵器中仍存在金属部分，但是从设计理念上看，这是一类真正意义上的可吸收降解封堵器。

3.2 双伞封堵器

双伞(double umbrella)封堵器简称DU封堵器，是一款可完全降解的ASD/PFO封堵器。PFO 封堵器由左心房的伞盘面、阀杆和右心房的伞盘面构成。其工作原理基于两个由阀杆连接的伞盘，可自行膨胀张开，被设计成高度对称状态以保证其折叠时的一致性。

DU封堵器的伞盘和右盘辐条均使用PCL制造，具有更好的锚定性，能迅速恢复到原始形态。两伞盘上的薄膜由(聚己内酯-丙交酯)共聚物[poly(caprolactone lactide)copolymer]制成，很容易通过传送鞘管，置入方法同Amplatzer封堵器。有动物实验发现，若DU封堵器的左伞盘在右心房打开，或者两个伞盘同时在左心房内打开，都不可能成功进行封堵，此时撤回封堵器将彻底破坏其结构，只能重新置入1枚新的封堵器(研究者正在通过采用更多的弹性聚合物来克服此缺陷)[30]。病理研究能观察到封堵器与心肌组织中漏隙残留与血栓形成，免疫组化亦可见心脏间隔缺损处大量的炎性细胞、出血和血栓形成以及纤维肉芽组织和结缔组织聚集。炎性细胞的增多考虑是由于两伞面之间的阀杆未达到预期的弹性，当封堵器被置于较厚的隔膜处时就会增加张力产生创伤反应[31-32]。这款生物降解封堵器在维持心脏间隔缺损完整与最终完全愈合的过程中，是否完全降解，仍有待更长期的研究验证。

3.3 中国灯笼封堵器

中国灯笼(Chinese Lantern)封堵器简称CL封堵器，因其特殊的形态被命名为“中国灯笼”[33]。CL封堵器以PCL为框架，弹性较好的PLLA膜作盘状结构，由柔软的部分(“头膜”“腰”和“尾膜”)和结构框架(“锁管”“头管”“尾管”和“环线”)组成。封堵器设计中使用了一种独特的通过收缩环线、折叠头膜和尾膜的方式实现封堵。封堵器腰的长度取决于心脏间隔实际厚度，确保更好的适应和密封缺损。

CL封堵器置入方法：首先将封堵器引入鞘管内，将封堵器前半部分推出传送鞘管并在左心房内保持未折叠状态，后拉操纵线折叠头膜，使头膜锚定在缺损处，后退传送鞘管使封堵器后半部分释放，稳定操纵线推送传送鞘管折叠尾膜，将尾膜锚定于缺损处从而完成封堵。CL封堵器特殊的“折叠”机制使其具有很强的回收和重新定位的能力，术中可以重新调整或撤出。另外，CL封堵器在封堵特殊缺损和复杂的PFO通道时，能展现出独特的优势。免疫组化实验证实CL封堵器在机体内产生的炎症反应比DU封堵器轻[34]，说明CL封堵器对心脏的解剖切面有更强的顺应性。

生物可降解聚酯材料力学性能的缺点是在传送鞘管中出现蠕变，意味着在传送中逐渐失去了可恢复性[33]。此特点对CL封堵器影响很小，因为每个盘面的折叠都需要通过术者的操作来完成。有动物实验显示，CL封堵器的内皮化很好，仅在封堵器“头膜”处发现少许血栓，可能是由于折叠结构影响了血流动力学，导致血细胞和血浆蛋白的沉积[35-36]。CL封堵器仍有锚定力不足和覆盖面较小等缺陷，较传统封堵器的整个传送及释放的过程都更为复杂。新型的输送系统仍在研制中，力图解决这些缺陷，需要进行更多的动物实验。

3.4 PCL/PLGA封堵器

PCL/PLGA封堵器的制造，首先建立PCL框架，再由PLGA和I型胶原纳米纤维膜混合后通过静电纺丝得到电纺丝，编织成电纺膜，最后通过热点焊接将框架与电纺膜连接起来，形成拥有两个直径50 mm伞盘面可完全降解的新型封堵器。其特殊之处是在两个伞盘面通过记忆膨胀后，封堵器的轴心处设计一自动闭合装置会自动锁住封堵器(并不影响其释放前可回收且增强了封堵密封性)。

PCL/PLGA封堵器置入方法：传送前分别将两根导线与封堵器近端、远端伞面中心连接，然后穿过导线，将封堵器压缩成扁平状插入传送鞘管内，再将远端伞推出鞘管，通过记忆自动膨胀伞面，牵拉导线，使远端伞面完全展开。随后推出近端伞并牵拉导线展开伞面。两侧伞面均展开后，再次牵拉导线，自锁装置锁住两侧伞面封堵缺损。通过对牵拉导线的适当操作，封堵器可以在完全释放前恢复形状或重新置入。

Liu等[34]对PCL/PLGA封堵器进行了压力、防漏测试、细胞培养和扫描电镜观察，得出结论：(1)PCL/PLGA封堵器的抗压强度大于Amplatzer封堵器；(2)PCL/PLGA封堵器的密封能力优于金属封堵器；(3)PCL/PLGA封堵器的电纺膜与Amplatzer封堵器薄膜在促进细胞增殖方面的能力相仿。PCL是用于制造可降解装置的最具有前途的材料之一[37]。PCL/PLGA封堵器在ASD动物模型上应用，目前尚在实验室进一步的研究[34]。

3.5 PDO ASD/VSD封堵器

PDO ASD/VSD封堵器为双圆盘自动膨胀装置，构造上与传统Amplatzer封堵器相似，区别是其完全由0.298 mm的PDO丝编织而成。两个相似的盘面及3 mm的腰，ASD封堵器左心房侧的盘面比腰的直径大12 mm，内缝PLA薄膜；右心房侧的盘面比腰的直径大8 mm，尾端无螺纹结构，网管状纤维融合形成中央的小圆环，同时设计了配套的输送系统。该输送系统的传送钢丝头端被制成“钳夹”式，以用来钳夹右盘面的小圆环，并可以通过传送钢丝柄部的弹簧按钮控制钢丝头端“钳夹”释放封堵器。两粒金属钽粒子固定于两侧伞盘面相对称的边缘区，方便在X线透视下观察。PDO VSD封堵器的制作材料及工艺与PDO ASD封堵器相同，区别在于腰部直径为6 mm，长度分别为7 mm和10 mm两种。

两款封堵器由于采用了压膜法定型保持封堵器表面平整，置入体内后易于内皮化且减少血栓形成。PDO材料具有良好的形状记忆，封堵器可以彻底压缩后装入传送鞘管进行输送和释放。封堵器经过定型处理后还具备一定超弹性，随着封堵器的释放而恢复记忆性，能较牢固地固定在ASD处。

戴柯等[38]采用PDO ASD封堵器进行了小型动物实验研究，封堵效果及手术成功率与金属ASD封堵器相仿。Zhu等[36]对改进的封堵器再次行动物实验显示，PDO ASD封堵器逐渐退化需24周。

目前,对PDO ASD/VSD封堵器的短期研究尚有局限性，穿孔或扩张所导致的急性心肌损伤都很有可能影响患者行封堵器置入术后的预后。此外，相比镍钛丝只有0.1 mm，PDO丝直径较粗，制备大型号封堵器很困难，既要使可降解材料达到更细的直径，也需要保证其能提供足够的强度支持。

3.6 PLC/PCL PDA封堵器

PLC/PCL封堵器是一款新型自动膨胀型、完全可吸收的PDA封堵器。研究组选择使用PCL与PLC的可降解聚合物制造了PDA封堵器。其设备原型由三个部分组成：锚定的手臂、连接杆和带有辐条的封堵伞面。平滑的PLC材料制作的伞面具有很好的弹性及复原能力。在PCL中添加30%PLC后的混合材料使辐条和锚定手臂提高了优良的可恢复性与足够的机械强度；PCL与PHB的混合材料使主干能承受更高的压力，同时，将硫酸钡参入了主干、辐条和锚定手臂当中，保证了此款封堵器在X线透视下的可视性。

Huang等[39]进行了机体内外的实验研究，评估合适的混合纤维制造原型、体外降解率和血液相容性。结果表明，未发现对血液中的血小板及白细胞产生负面影响的组成成分，生物相容性较好。动物实验证明了PLC/PCL PDA封堵器的有效封闭性和易操作性，其机械性能、弹性系数和应变复苏均可通过改变连续相的定制组件来进行大程度调整。

自从20世纪70年代中期King等[40]提出“经导管送入封堵器治疗ASD”这一概念以来,封堵器的装置已经取得很大发展。但仍有亟待解决的问题：(1)如何选择可降解高分子材料？如何定型？如何调节使其达到可以替代金属的机械强度？(2)对完全可吸收封堵器应用于人体后的降解速率、框架支撑维持的时间及其他必要数据尚不十分明确；(3)对较大缺损的封堵器研究尚不足；(4)多数生物可降解封堵器应用仍存在多种并发症风险，即使进入临床研究阶段也应在严格选择的研究中心进行。

未来完全可吸收封堵器的研发应着重达到以下效果：(1)当封堵器本身被完全吸收后,缺损处应形成健康自然的具有正常功能的生物组织；(2)封堵器吸收后消失,不会再形成血栓从而不必长期服用抗血小板药物;(3)生物可降解封堵器可以通过在表面载药或置入将来用作基因治疗的载体,为CHD介入治疗开辟新的天地。相信生物可吸收封堵器有可能成为介入治疗CHD安全有效的方法，给患者带来更好的利益。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.04.008

国家自然科学技术基金面上项目(81370276)

110016 辽宁沈阳，中国人民解放军原沈阳军区总医院先心病内科

朱鲜阳，Email:xyangz2011@163.com

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2016-11-10)