我国甲状腺癌治疗现状：不足、不规范和过度并存
2017-01-13伍波樊友本
伍波 樊友本
●述 评
我国甲状腺癌治疗现状：不足、不规范和过度并存
伍波 樊友本
分化型甲状腺癌是生物学行为较为惰性的特殊癌症，占甲状腺癌绝大多数（＞90%），其 10 年生存率＞90%[1]。美国数据显示，甲状腺癌年发病率从 1975 年的4.9/10 万增加到 2009 年的 14.3/10 万，增加病例绝大多数为乳头状甲状腺癌（PTC）；而且数据表明，1988 年确诊的甲状腺癌中 23%是小于 1cm 的微小癌，而微小癌的发病占 2008 年甲状腺癌的 39%[2]。我国杭州、上海和天津等城市发布的数据显示，甲状腺癌位居女性恶性肿瘤的第 3位，已成为发病率增加最快的恶性实体肿瘤。这与超声、CT 和细针穿刺等早期诊断技术的广泛开展密不可分。最明显的例子是，1999 年韩国政府启动了一项全国性的体检计划，体检项目包含颈部超声检查。结果显示，16 年间甲状腺癌发病率提高了 15 倍，使甲状腺癌一举成为韩国最常见的癌症。事实上，在美国甲状腺切除术的数量（全部或部分甲状腺切除术）1996 年到2006 年间上涨了 60%。甲状腺切除术可能会带来并发症，主要是甲状旁腺损伤（3% ～5%） 与喉返神经损伤（1% ～5%）。接受全甲状腺及部分甲状腺切除术的患者必须在余生中采取甲状腺素替代甚至抑制疗法，这一治疗本身就具有一定健康风险和花费。一时间，关于甲状腺癌的过度诊断和过度治疗的讨论和争论在社会各界保持了较高的热度，这在其他部位癌症中从未出现过。笔者作为甲状腺外科医生，认为从全国范围来看，甲状腺癌的治疗同时存在治疗不足、治疗不规范和过度治疗。
1 甲状腺癌发病率增加的原因
研究发现，甲状腺发病率的增加除了和体检时普及超声检查相关，还和本身的真实发病率增加有着密切关系。超过 40%的甲状腺癌发病与肥胖增加、环境恶化以及辐射背景增加相关有惊人的一致性[3]。除了微小甲状腺癌，大于 1cm 的甲状腺癌的发病率也以同样的速率增加。而且侵犯腺外组织的 T3、T4 期甲状腺癌以同样发展趋势增加。美国国家癌症中心 SEER 数据库的统计结果显示[4]，1984-2010 年，美国分化型甲状腺癌的发病率增长，直径＜0.5cm 甲状腺癌年均增长 5.09%，直径为 0.5～0.99cm 甲状腺癌年均增长 8.45%，直径为 1.0～1.99cm 甲状腺癌年均增长 3.42%，直径≥2.0cm 甲状腺癌年均增长 2.96%。这表明大部分甲状腺微小乳头状癌（PTMC）是会进展到直径 1cm 以上的，只是需要的时间长短不一而已。说明甲状腺癌发病率的增加是一个全球现象，并不是医学发达、就医便利后导致的结果。
2 甲状腺癌的检查
超声检查是确诊甲状腺结节的必要检查，也是美国甲状腺学会（ATA）指南和欧洲甲状腺协会推荐的甲状腺结节诊断首选方法。而 CT 和 MRI检查对于甲状腺结节的敏感性及特异性均不够好，对颈部小淋巴结的辨别能力也不清晰，其应用范围是用以进一步显示颈侧区淋巴结和毗邻器官结构，以帮助判断甲状腺对于器官、食管和血管的影响。所以，大多数（60% ～70%）甲状腺结节患者并不需要常规CT 和MRI检查。
需要指出的是，超声检查在甲状腺癌诊断系统中处于最核心地位，所有诊断方法的展开必须依据超声的影像学特征。在我国的三级甲等综合性医院或肿瘤医院中，有经验的专科超声医生诊断恶性甲状腺结节和颈淋巴结转移的准确率高达 90%。当然这和乳头状癌在甲状腺癌发病率占比超过 90%密切相关。恶性甲状腺肿瘤超声特征变化是实质性肿瘤伴有微小钙化、边缘不规则、纵径＞横径、显著低回声、血供丰富、可疑淋巴结。目前超声诊断的重要误区是将钙化等同于恶性肿瘤。其实发现粗大钙化和环状钙化在结节性甲状腺肿和甲状腺瘤中相当普遍。结节内仅存在粗大钙化特征时不足以诊断甲状腺乳头状癌。超声弹性成像技术通过测量肿瘤组织的硬度用以鉴别良恶性，曾一度被寄予厚望，但最新研究表明其阳性预测值仅为 36%，特别是弹性成像只适用于实质性肿瘤。而其他超声诊断方法，如超声造影除了增加医疗费用外，也未能提高诊断的正确性。这也提示我们，提高超声科医生的诊断准确性不是新技术的应用，而是临床经验的积累。
根据 2015 年 ATA 指南，对甲状腺结节良恶性判断必须以细针穿刺细胞学检查（FNA）结果为依据，可谓术前评估甲状腺结节良恶性金标准方法[5]。最近的研究提示，FNA 结果的标本满意率为 89% ～95%，其中确诊为良性肿瘤为 55% ～74%，恶性肿瘤为 2% ～5%，无法确定标本为意义不明的细胞非典型性病变或滤泡性病变为 2% ～18%[6]。这些结果有助于避免一味手术带来的并发症，减少过度手术治疗的几率。但是微小肿瘤穿刺标本满意率并非很高，盲目对所有的肿瘤进行穿刺并不可取。新版的美国指南注意到了这个问题并提高了 FNA门槛，建议超声检查对于原发灶直径＜1cm，同时无高风险超声特征及颈部转移淋巴结时，推荐随访至＞1cm后再行 FNA。在下述情况下，FNA 不作为常规：（1）经甲状腺核素显像证实为有自主摄取功能的“热结节”；（2）超声检查提示为纯囊性的结节；（3）根据超声影像已高度怀疑为恶性的结节。此项技术在国内并未得到广泛普及，主要原因是：（1）国内综合医院超声科医生诊断水平较高，对于诊断较为有把握的甲状腺结节并不选择穿刺，并认为穿刺大大增加了医疗费用。笔者所在医院细胞穿刺患者的比率约为 20%，与国内一些甲状腺中心的数据相仿。（2）患者对穿刺受传统理念的影响，担心穿刺道转移、疼痛、预约排队，依从性并不高。（3）在美国，FNA 以及后续的基因检测远远低于手术费用；而在中国这一技术的费用几乎和甲状腺手术费相同。因此，相对于以往大力推崇，国际甲状腺组织对 FNA 的限制在增加，也是避免了这一检查的过度使用。
3 分化型甲状腺癌手术治疗的建议
目前新版 2015 年 ATA 指南发布，提出较以往完全不同的新观点: 只对超声检查高度怀疑的、≥1cm 的肿瘤进行穿刺或评估，而直径小于 1cm 的甲状腺结节一般无需评估和施行 FNA，也就意味着绝大多数 PTMC不会被诊断。ATA 意识到，甲状腺癌中大部分是惰性和发展较慢的经典乳头状肿瘤，过早干预和手术并不是患者最佳的获益方式。这也是针对 PTMC 手术是过度治疗的一个回应。对于 PTMC，观察肿瘤的变化，以密切随访、推迟干预代替手术治疗成为新的主要策略。如果完全按照这个标准执行，甲状腺癌手术率将至少降低20% ～30%。但是我国相关学会是否会根据国情做出重大转变，仍有较大疑问。
国内专家朱精强和雷建勇[7]及黄韬[8]认为，目前对于PTMC 手术是过度治疗下定论为时尚早。其理由是，任何较晚期甲状腺癌都是从微小癌进展而来，绝非癌症一发生就是较晚期 PTC。目前尚无确切的指标来判断哪些PTMC 会进展，哪些 PTMC 会“休眠”。PTC 具有去分化的特性，尤其是随着带瘤时间的延长及患者年龄的增加，其去分化的可能性也增加。笔者认为，PTC 随着时间延长，其恶性程度、失分化程度增加的特点为大家所公认，但是何时、何种原因导致肿瘤基因组恶性程度变异加剧，目前没有完全得到合理解释。从已有的统计报道，PTMC 中央区淋巴结转移发生率为 20% ～66%[9]，说明虽然 PTC 进展缓慢，但向淋巴甚至远处器官转移的能力和趋势同其他形式的恶性肿瘤一致。总体来说，目前指南按照肿瘤大小划分恶性程度大小并不科学，肿瘤是否具有侵袭性和远处转移的能力来自肿瘤本身基因组演变。对于 PTMC，因为治疗效果好，所以不需要及早诊断、手术治疗，从逻辑上来讲是错误的，也是违背恶性肿瘤早发现、早诊断、早治疗的基本原则。另外，随访和等待已经确诊的恶性肿瘤发生变化而后采取行动，患者心理压力无疑是巨大的。恐癌并非“中国特色”。2014 年，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心发起甲状腺癌“观望项目”（Wait-and-See Program）[10]。被诊断出甲状腺微小癌的患者可以选择暂时不做切除，而是定期检查。不过，绝大多数 PTMC 患者都毫不犹豫地选择手术治疗。部分选择观察的患者在一段时间后也最终要求手术治疗，医生也担心因错过最佳治疗时间而遭患者起诉。早期治疗不仅疗效好，而且治疗风险低、并发症少，让患者获益最大。一旦出现淋巴转移和更远的肺部、骨转移，所花费的医疗成本往往增加数倍以上，甚至危及患者生命。
对于分化型甲状腺癌的治疗方式，国内外专家逐渐达成一致意见，改变了以前动辄甲状腺全切除。新版ATA 指南的策略转为根据肿瘤的情况而定，更加重视甲状腺功能保留，推崇最小范围的手术。切除单侧腺体患者的数量将大大增加，而做甲状腺全切除的指征将更严格。2009 年版 ATA 指南甲状腺全切除要求是肿瘤直径＞1cm，而新版指南要求肿瘤直径须＞4cm。对于直径1～4cm 肿瘤的处理，新版 ATA 指南认为，可选择全切或腺叶切除。这也提示外科医生可根据手术中肿瘤生长特性、患者本人意愿以及自身专业技能选择更适合手术方式，让患者获益最大。手术方式的调整是源于几方面研究数据成果：（1）在中低危患者中，全切和单侧叶切除疗效相似，在美国国家癌症数据库的大样本调查研究结果中发现，甲状腺全切除并不优于单侧腺叶切除，1～4 cm PTC 患者的总生存未获益[11]。（2）在中低危患者术后，不再常规要求放射性碘 （radioiodine，RAI） 治疗（此前常规使用 RAI 治疗要求腺体全切）。（3）随诊方案有了调整，从依赖于RAI显像到主要依据超声检查和甲状腺球蛋白（Tg）水平的动态监测。（4）去除医生个人经验的影响，全甲状腺切手术的并发症发生率亦较单侧叶切除高（14.5% 比 7.6%）。由于更加注重根据不同危险分层，而采取不同手术方式，导致过于积极的手术方式大为减少。值得重视的是，如甲状腺癌家族史、颈部射线接触史、临床淋巴结转移、多灶性癌、甲状腺被膜或周围组织侵犯、患者年龄为青少年，或手术中发现或确定有周围侵犯、高侵袭亚型、血管淋巴管侵犯或癌栓、手术切缘癌阳性等，应该优先考虑全切和中央区淋巴结清扫[5]。
欧美国家对中央组淋巴清扫并不积极，主要原因是认为：（1）中央区淋巴清扫未能改变远期生存，同时面临术后并发症特别是低血钙症较高，降低了生活质量；（2）国外非常推崇 RAI，全切除后微小转移的中央区淋巴结可以通过核素治疗。所以总的原则是“临床发现切除，没发现不切除”。对于较小、非侵袭性、cN0 的 PTC 患者或大部分滤泡状癌患者只行甲状腺切除术而不行预防性淋巴结清扫。对于 cN0 的进展期（T3、T4）、cN1b 的 PTC患者应考虑行预防性单侧或双侧的中央区淋巴结清扫。国内专家的意见汇总为中国 2012 年指南要求，至少需要完成患侧中央组淋巴结清扫[12]。依据是：（1）国内资料表明有 30.5%～62.0% 有中央区淋巴结转移，日本资料统计转移率是 64.1%[13]，且做一侧的规范中央区清扫，并发症并不高；（2） 二次手术造成手术困难，并发症较高。笔者认为，随着甲状腺癌危险分层逐渐深入，术后131I 治疗减少，通过手术彻底清除病灶和毗邻的中央区淋巴结显得至关重要。
4 甲状腺介入治疗的误区
需要警惕另外一种现象，为了迎合“不开刀”及“恢复快”，国内射频消融治疗甲状腺结节的发展迅速。针对这一现状，笔者认为该项技术也是过度治疗甲状腺疾病的一种，坚决反对应用于甲状腺癌治疗。对于良性肿瘤，国内外指南认为绝大多数无需手术，建议观察和等待，除非良性肿瘤出现压迫器官或影响美观现象；而且射频消融无法灭除所有甲状腺结节，消融局部小结节并不能保证良性结节不复发。对于恶性肿瘤的射频治疗更是违反治疗原则：（1）射频消融能量范围须覆盖整个肿瘤，甚至建立一个 5～10mm 的安全边缘，才能保证完全消融原发灶，而甲状腺厚度和宽度均在 2.5cm 左右，无法保证完全灭除肿瘤。其直接的后果是对于周围组织器官、神经造成的损伤，或者直接导致肿瘤残留。笔者对2例甲状旁腺瘤的射频治疗失败的患者进行二次手术，发现射频消融无法完全灭活良性肿瘤。（2）射频消融仅“治疗”了原发灶，而忽略了转移的颈部淋巴结，不符合肿瘤治疗原则，同时给以后手术治疗增加风险。综上所述，对于各种所谓的新技术必须保持清醒的认识，盲目地应用也是一种过度治疗。
笔者认为，临床医学的发展总是循序渐进，需要用更多的数据统计来揭示最佳的临床方法。甲状腺癌的治疗规范也是在不断的进步，新的观念逐步改变以往手术治疗的格局，但趋势是手术范围更小，更精确。当然每次指南的更新我们都会发现甲状腺癌治疗方式的影响不单来自外科医生，还来自核医学、内科、影像介入医生，甚至来自于医疗保险公司的压力。对甲状腺癌进行周密的术前术中分期和危险分层，对于甲状腺癌的手术方式将产生不同的结果。这也是外科手术更加精准，更符合个体化的大趋势。笔者认为，外科医生应该牢牢把握肿瘤防治原则，记住甲状腺癌仍是恶性肿瘤，不能随意减少治疗范围，以免将一次手术变为数年之后的再次手术。因此，须依据现有科学水平进行评估，依据手术的安全性、患者意愿及医疗资源等因素综合判断，制定合理的诊疗方案。
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式(14)可以等效为任意稀疏结构的MMV模型[9]，通过求解最小0-范数问题进行并行重构，具体过程可以表示为
