子宫内膜异位症发病机制及诊断方法研究进展

叶 聪，李广超，陈俊阳，成 双，王晧莹，胡宇博*

(1.吉林大学中日联谊医院 a妇产科;b麻醉科，吉林 长春130033；2.中国人民武装警察部队黄金第一支队卫生队)

子宫内膜异位症发病机制及诊断方法研究进展

叶 聪1a，李广超2，陈俊阳1b，成 双1b，王晧莹1a，胡宇博1b*

(1.吉林大学中日联谊医院 a妇产科;b麻醉科，吉林 长春130033；2.中国人民武装警察部队黄金第一支队卫生队)

子宫内膜异位症(EMs)简称内异症,是由于在子宫内膜以外的部位出现具有生长功能的子宫内膜组织，可形成包块、结节，反复出血的同时伴有疼痛症状，甚至引起不育。Von Rokitansy于1860年在维也纳首次提出这一病症并命名，至今有150余年。随着研究的深入，发现内异症还会引起痛经、性交痛、盆腔慢性疼痛等临床症状，为此现代临床上有观点称EMs是一组症候群。EMs是我国生育年龄女性的常见疾病，大约6%-10%的生育期女性[1-2]受影响，其中20%-50%出现不孕症状[3]。近年来EMs的发病率和检出率呈不断升高趋势，初步统计EMs患病率约为女性人群总数的 2.4%-2.5%[4-6]。不同患者发病年龄基本稳定，不同城市内异症患者异位部位的构成比不同[7]。下面对近年来关于引起EMs发病的相关研究和EMs的诊断进展进行综述。

1 子宫内膜异位症发病的相关因素

1.1 经血逆流种植

引起内异症最为重要的一个学说是Sampson在1921提出过的经血逆流种植学说。但近年来的临床调查数据表明有80%-90%女性出现经血逆流状况，但是只有10%-15%的人发展成内异症[8]。基于这一点，我国大部分的学者将研究重点放到了子宫内膜上，经研究发现子宫内膜细胞可以在异位处生长发育，进而出血，引起临床症状。发病模式是子宫内膜细胞可以通过腹水、腹腔细胞、腹膜细胞外基质的3道防线，随后发生黏附、侵袭及血管形成现象。黏附是异位内膜侵入盆腔腹膜或其他脏器表面的第1步，然后内膜细胞逐渐突破细胞外介质，血管的形成则是其种植后生长的必要条件[9]。这一理论被称为“在位内膜决定理论”[10]。

1.2 血管的生成

血管的生成最重要的一个因素便是由单核细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞组成的血管生成因子(VEGF)，VEGF主要在内膜腺上皮细胞进行表达，具有促进内皮细胞分裂的功能，并影响血管的通透性。Gilaber-Estell.s等[11]通过对比内异症患者与健康女性的子宫内膜和腹腔液发现，血管内皮生长因子mRNA的表达及相应的蛋白水平，内异症患者都高于正常女性；腹腔液中血管内皮生长因子、尿激酶型纤溶酶原激活物以及MMP-3(基质金属蛋白酶3)的水平，内异症患者也高于正常女性。

在内异症发病过程中，血管生成因子一直都被学者们所关注。存在于腹腔液中高浓度的血管内皮生长因子是血管形成的主要原因。局部血管生长因子的增加是子宫内膜得以成功地异位种植生长必不可少的前提条件，并且还会相应的导致毛细血管增生。通过大样本的病例研究发现大量特征性新生血管出现在内异症病灶的内部和周围。另外子宫内膜可以成功的异位种植并存活还离不开一个重要的因素，即异位内膜与周围新生组织之间血液的供应。这是内异症发生的基本条件，也是病情发展的关键。

另外，在促进血管生成方面研究学者还发现雌激素也有作用。雌激素作用于雌激素受体，加速异位病灶中血管内皮细胞增殖，形成了更多的可以为异位病灶提供丰富营养物质的血管[12]，同时提高了异位的子宫内膜的生存能力，推进了EMs的发生和发展。

1.3 机体异常免疫反应

免疫机制在内异症的种植、定位以及黏附及生长过程中起着十分重要的作用。临床上有观点认为当子宫内膜碎片随月经期间的血液逆流入盆腔时,机体的免疫系统会识别这些碎片并刺激机体产生巨噬细胞对碎片进行吞噬和清除。与此同时释放出IL-2、IL-6、IL-8、表皮生长因子等细胞因子，这些细胞因子还会从各个角度刺激T、B淋巴细胞，导致局部粘连，更促进了内异症的发展。

1.4 内分泌的影响

石晶[13]对子宫内膜异位合并不孕患者的内分泌情况进行了研究分析，发现临床中主要的发病原因是子宫内膜异位导致的睾酮(T)、雌二醇( E2) 、泌乳素(PRL)内分泌异常，临床中对患者的内分泌情况进行研究分析能够为治疗提供参考。

1.5 生活习惯的影响

于玲等[14]收集了子宫内膜异位症患者( 研究组) 和非子宫内膜异位症患者(对照组)各346例的相关资料(年龄、月经状况、个体因素、生殖活动等)，采用单因素和多因素非条件Logistic回归进行分析。发现子宫内膜异位症发病年龄高峰为25-50岁，内异症发病与初潮年龄早、月经周期短、经期长、人工流产次数多有关，比较分析发现子宫内膜异位症的危险因素为初潮年龄过早、月经周期较短、经期时间长、人工流产次数多；相应的孕次增多、产次增多使发生子宫内膜异位症的危险性减少，是子宫内膜异位症的保护因素。杨润峰等[15]还对吸烟与子宫内膜异位症的关系进行了统计研究，发现二者间没有关系。

1.6 遗传因素

研究发现EMs还具有表现为家族性的聚集倾向。Moen等通过[16]临床研究发现如果一名女性的母亲和姐妹患有内异症，那么内异症患病的风险几率提高了7倍。有研究人员通过双色荧光原位杂交实验发现17号染色体具有更大的非整倍体的遗传异质性[17]。

1.7 临床上内异症疼痛的研究

胡艳等[18]选取了2013年6月-2014年12月26例内异症患者，该部分患者由于内异症导致慢性盆腔疼痛并拟进行手术治疗；同时选取33例无内异症及慢性盆腔痛患者作为对照，该部分患者由于其他妇科疾病需要进行子宫切除。手术过程中取骶骨韧带组织，检测P物质mRNA和蛋白在2组韧带中的相对表达水平。结果发现研究组中的P物质mRNA的相对表达量和蛋白的阳性面积百分比明显高于对照组，初步认为子宫韧带中的P物质表达增加可能是子宫内膜异位症导致慢性盆腔痛的原因。

2 子宫内膜异位症的诊断方法进展

EMs的诊断依据主要是通过就诊者的临床症状与体征及影像学、生化指标、腹腔镜等。其中妇科常规检查与询问病史是主要依据。对于出现继发性痛经进行性加重、慢性盆腔痛、不孕的育龄女性，盆腔检查扪及与子宫相连的囊性包块或盆腔内有触痛结节，即可初步判定子宫内膜异位症。随着科技水平的不断升高，以及对诊断无创性的要求，近年来出现了一系列的生化检测指标及一些新的无创诊断方法，下面对内异症的诊断进行综述。

2.1 影像学诊断

影像学诊断对于内异症最常用，分为阴道或腹部B超检查。CT及MRI对盆腔内异症亦有着一定意义。有学者研究发现MRI 用于检测种植型内异症的敏感性可达60%[19]。

2.2 生化指标的诊断

2.2.1 CA125、HE4 和CA199对内异症的诊断 姚金翠等[20]研究发现病例组血清CA125、HE4 和CA199高于对照组，差异有统计学意义(F=34.567、20.806、37.611，P<0.05)；另外研究还发现，随着EMs分期标准(r-AFS)升高，患者血清CA125、HE4 和CA199 明显升高，差异同样有统计学意义(F=43.506、47.097、52.118，P<0.05)。相对于健康女性，EMs 患者血清CA125、HE4 和CA199 明显升高，不同r-AFS分期患者相关因子的表达也存在明显差异；因此认为血清CA125、HE4 和CA199 对于EMs 诊断有一定的应用价值。

2.2.2 TNF-α、TNF-β、MMP-3诊断 有研究显示[21]，相对于健康女性，内异症患者血清及腹腔液中及滤泡液培养中的TNF-α比较高，为进一步探讨其他影响因子并加以验证，韩懿等[22]采用ELISA法分别检测每组患者血清和腹腔液中TNF-α、TNF-β、MMP-3水平。结果发现病例组Ⅰ-Ⅱ期、Ⅲ-Ⅳ期腹腔液中TNF-α、TNF-β、MMP-3 明显高于对照组，差异有统计学意义(t=2.243、t=2.104、t=2.23、t=2.304、t=2.144、t=2.345，P<0.05)；Ⅲ-Ⅳ期患者腹腔液各因子的表达高于Ⅰ-Ⅱ期患者。

2.2.3 血清中微小RNA分子 陈观盛等[24]选取了因盆腔疼痛、盆腔包块或不孕为主诉入院、有手术指征的女性患者为研究对象，并根据术中所见及术后病理诊断，将所有入组对象分为内异症组及对照组，对两组病例的miRNAs 进行筛查与验证。采用TaqManmiRNA array 方法对血清样本中的miRNA(共765 种)进行检测。最终发现6种miRNA在内异症组与非内异症组表达有较大的差异，分别是表达上调的miR-542-3p 、miR-9、miR-199a、miR-122和表达下调的miR-145，miR-141。这6种miRNA准确性最高的是miR-145，有望成为临床上诊断内异症的标志物。

2.2.4 血清和腹腔液中的骨桥蛋白(OPN) OPN是一种分泌型糖基化磷蛋白,相对分子量约为44×103,是一种细胞外基质分子,约含有三百多个氨基酸残基,在各种细胞中都可以表达。OPN可以促进细胞与细胞之间的黏附，还可以使细胞游走、改变细胞骨架，使细胞失去黏附功能。OPN在介导恶性肿瘤转移、细胞信号传导、免疫调节和炎症反应中具有很重要的作用。研究显示[25]内异症患者病灶组织中的OPN表达高于正常人群，血清中OPN水平也较正常人有明显提高。

秦海霞等[26]研究结果显示EMs患者病灶组织中阳性表达率和血清中OPN水平均显著高于对照组，(P<0.05)； Ⅲ-Ⅳ期EMs患者病灶组织中阳性表达率和血清中OPN水平显著高于Ⅰ-Ⅱ期(P<0.05) 。另外研究还对手术前后内异症患者OPN的表达情况进行了比较，结果显示术后病灶组织中阳性表达率和血清中OPN水平显著低于术前(P<0.05)。因此可以认为OPN与EMs有相应的关联，OPN的表达与子EMs的发生发展关系密切，OPN可以作为EMs诊断和疗效判定的生物标志物。

2.3 摆动宫颈后子宫动脉血流多普勒参数

黄祚等[27]选取了内异症患者54例，健康组63例。经患者知情同意后在卵泡早期进行经腹彩超检查，测定子宫动脉血流多普勒参数。该实验最终确定内异症的标准诊断方法采用腹腔镜进行确诊。结果发现摆动宫颈后两组患者的 PSV、EDV、RI、PI 均有显著差异。该实验同样对摆动宫颈前的动脉血流多普勒参数做了测定，发现两组差异无统计学意义，相对于摆动宫颈后动脉血流多普勒参数，摆动宫颈前参数对于诊断内异症无较高价值。尤其是摆动宫颈后的RI、PI对于内异症有一定的意义，对早期囊肿型内异症来说，意义更大。

2.4 应用腹腔镜诊断

当以上方法均不能确诊内异症病灶时，可采用腹腔镜进行检查。腹腔镜可视化和组织病理检查是子宫内膜病变诊断的金标准。常见子宫内膜病灶在腹腔镜下大小为5-10 mm，随着病情演变病灶的大小和数量会发生变化。早期为红色较小的病灶，到了晚期则呈现深褐色、黑色或蓝色，进一步可发展为囊性病变，甚至导致盆腔粘连[28]。

3 总结

子宫内膜异位症疼痛具有伤害性、炎症性以及神经源性综合的复杂性，但EMs导致疼痛的发生机制至今尚不清楚。现阶段有关EMs发病的相关因素如月经初潮年龄、经量多、周期短等已被医学界普遍认可，国内外部分学者进行的大规模的回顾性研究也显示不孕、哺乳以及痛经等与内异症的发病相关；如何全面了解子宫内膜异位症发病的相关因素，并从“源头”加以阻断，从而达到防止或减少内异症的发生，对与已发病的妇女如何进行彻底的治疗，仍是妇产科学界亟待解决的问题。虽然现阶段EMs的诊断方法逐步增多，但为患者选择适合的诊断方法仍是非常必要的，确诊EMs的“金标准”是腹腔镜和(或)组织活检病理检查，对于诊断明确的EMs患者，应选择个体化治疗方案，根据患者全身情况、用药史选择药物或手术治疗，得以有效的控制疼痛，提高就诊者的生活质量。

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*通讯作者

1007-4287(2017)09-1474-04

2016-09-26)