1例化疗联合贝伐珠单抗治疗的肺腺癌患者的药学监护

刘利艳，王东晓，管希周，朱 曼，裴 斐，王伟兰，汤智慧，蔡 乐

（1.解放军总医院药品保障中心，北京100853；2.江西省肿瘤医院药剂科，江西 南昌 330029；3.解放军总医院呼吸内科，北京 100853）

・临床药师园地・

1例化疗联合贝伐珠单抗治疗的肺腺癌患者的药学监护

刘利艳1,2，王东晓1，管希周3，朱 曼1，裴 斐1，王伟兰1，汤智慧1，蔡 乐1

（1.解放军总医院药品保障中心，北京100853；2.江西省肿瘤医院药剂科，江西 南昌 330029；3.解放军总医院呼吸内科，北京 100853）

1例54岁女性患者，因“左肺腺癌7个月余”入院，入院后给予多西他赛联合卡铂合并贝伐珠单抗化疗，同时给予抑制骨转移、止吐和护肝等对症治疗。化疗第2天，患者出现明显头晕，血压升高。下肢血管超声示静脉血栓栓塞，分别给予苯磺酸左旋氨氯地平降压、达肝素钠及华法林抗凝治疗。药师给予患者全程药学监护，通过查阅文献，结合患者病情，对治疗方案进行分析并详细药学问诊，考虑头晕及血栓栓塞与贝伐珠单抗有关。建议行动态血压监测，持续跟进降血压治疗、抗凝治疗，对患者进行详细用药教育。患者病情平稳后出院。建议临床在使用抗血管生成药物时应充分考虑患者血压升高和出血/高凝风险。

贝伐珠单抗；肺腺癌；高血压；静脉血栓栓塞；药学监护

近年来，肺癌的发病率和死亡率逐年升高，据调查显示，肺癌是导致癌症男性患者死亡的首要原因，是女性患者死亡的第二大原因[1]。80%肺癌患者为非小细胞肺癌，死亡率极高[2-3]。迄今，以手术、放疗、化疗和分子靶向治疗为主的综合治疗是肺癌最主要的治疗手段，化疗仍为晚期非小细胞肺癌治疗的基石[4-5]。笔者通过对1例使用贝伐珠单抗联合铂类化疗的肺腺癌患者的药学监护，探讨贝伐珠单抗的相关用药指征及药品不良反应，为临床用药提供参考。

1 病例概况

患者，女性，54岁，主因“确诊左肺腺癌7个月余”于2016年6月27日入院。患者于2015年9月发现左侧颈部多处肿物，大者如鸽蛋大小，触之疼痛，并有咽部疼痛，左面颊部不适，无发热，无颈部活动障碍，2015年11月经PET-CT检查及淋巴结穿刺病理确诊为左肺腺癌并双肺、肝内、右侧股骨、盆骨、胸12椎体及左颈部、双侧锁骨区、纵隔、左肺门淋巴结、颅内转移（T4N3M1b Ⅳ期），基因检测示EGFR未见突变，ALK未见融合，ROS1未见融合，MET未见扩增。分别于2015年11月6日、2015年11月29日、2015年12月20日、2016年1月10日给予培美曲塞（0.8 g，d1）+顺铂（60 mg，d1、d2）方案化疗4周期，过程顺利，患者轻度厌食、乏力。并于2015年12月2日开始给予低频旋转磁场治疗共21次。2016年1月25日再次入院，评估病情为PD，于1月30日、2月26日、3月22日、4月20日、5月11日、6月2日行培美曲塞（0.8 g，d1）+顺铂（60 mg，d1、d2）+贝伐珠单抗（300 mg，d1）方案化疗。治疗期间给予唑来膦酸抑制骨转移。现为行下一周期化疗入院。患者目前精神状态良好，体力下降，食欲正常，睡眠正常，体重无明显变化，大便正常，排尿正常。

患者既往体健，无高血压、糖尿病、心脏病史，无吸烟、饮酒史，无药物食物过敏史。

体格检查：T 36.9 ℃，P 74次・min-1，R 18次・min-1，BP 122/76 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。身高168 cm，体质量62 kg，体表面积1.67 m2。神志清醒，查体合作。全身皮肤黏膜正常，无黄染，无皮疹、皮下出血。全身浅表淋巴结无肿大及压痛。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心脏、腹部查体未见明显异常。双下肢无水肿。

辅助检查：WBC 6.75×109・L-1，RBC 3.39× 1012・L-1，PLT 196×109・L-1，ALT 20.5 U・L-1，AST 32.8 U・L-1，Cr 61.4 μmol・L-1。肺CT（2016年6月29日）：与2016年5月27日比较，1）左肺上叶周围型肺癌，左肺门、纵隔多发淋巴结转移，左锁骨上窝淋巴结转移，较前增大；2）双肺多发转移瘤，较前增大、增多；3）双肺多发慢性炎症；4）胸10椎体左缘密度增高，较前相仿；5）脂肪肝。下肢血管超声（2016年6月29日）：双侧小腿多条肌肉间静脉血栓形成。

入院诊断：1）左肺腺癌并双肺、肝内、右侧股骨、盆骨、胸12椎体及左颈部、双侧锁骨区、纵隔、左肺门淋巴结、颅内转移（T4N3M1b Ⅳ期），EGFR未见突变，ALK未见融合，ROS1未见融合，MET未见扩增；2）胆囊息肉；3）右肾囊肿；4）脂肪肝。

2 主要治疗经过

患者确诊左肺腺癌，入院后继续给予唑来膦酸注射液4 mg抑制骨转移。血常规、血生化未见明显异常，胸部CT示双肺转移灶较前进一步增大，评估病情为疾病进展（progressive disease，PD），于2016年7月2日（入院第6天）给予多西他赛（120 mg，d1）+贝伐珠单抗（300 mg，d1）+卡铂（400 mg，d2）化疗，同时给予胸腺五肽注射液、雷贝拉唑、盐酸托烷司琼、还原型谷胱甘肽等调节免疫、止吐、保肝对症治疗。患者化疗过程顺利，化疗后第2天（入院第6天）诉头晕，药师积极协助医生排查药物因素，考虑为贝伐珠单抗的不良反应，建议行24 h动态血压监测，医生采纳建议。入院第8天，24 h动态血压监测结果提示：血压最高154/114 mm Hg，遂给予苯磺酸左旋氨氯地平片（2.5 mg，qd）降压治疗。入院后，下肢血管B超提示双侧小腿多条肌肉内静脉血栓形成，入院第5天给予达肝素钠抗凝治疗，并于入院第11天给予华法林钠片口服抗凝治疗。药师协同医生密切监测患者血压、INR变化，及时调整降压药物服用时间及华法林用量、停用达肝素钠，并向患者详细交代华法林的用药注意事项。患者病情稳定，血压控制可，无其他不适，复查血常规、血生化未见明显异常，于住院治疗第15天出院。

3 临床药学监护

3.1 化疗方案评价

2015年NCCN指南推荐：对于晚期或转移性肺部肿瘤的一线治疗可选择抗血管药物+化疗或单纯化疗，推荐化疗药物为顺铂/卡铂+紫杉醇/多西他赛/吉西他滨/长春碱/培美曲塞/白蛋白紫杉醇[6]。贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，可以结合血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）VEGF-A，抑制其与VEGF受体-2结合，继而抑制VEGF的生物学作用，包括影响血管的渗透性、增生以及内皮细胞迁移与存活，达到抑制肿瘤血管生成、生长以及转移的效果[7]。与单独给药相比，贝伐珠单抗与化疗药物联用可提高抗肿瘤疗效，是首个被证实与化疗联用可延长晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存期的血管生成抑制剂[8]。其对晚期NSCLC的疗效已被广泛证实，并于2015年被我国食品药品监督管理总局批准用于此类疾病的治疗。

该患者54岁，体质量62 kg，体表面积1.67 m2，左肺腺癌诊断明确，基因检测提示EGFR未见突变，ALK未见融合，ROS1未见融合，MET未见扩增，自2015年11月6日给予培美曲塞（0.8 g，d1）+顺铂（60 mg，d1、d2），化疗4个周期后病情评估为PD，遂于2016年1月30日起在上述化疗方案基础上联合贝伐珠单抗（300 mg，d1）化疗6个周期。本次入院拟行第11次化疗，入院后胸部CT示双肺转移灶较前进一步增大，病情评估为PD，遂更换为多西他赛（120 mg，d1）+卡铂（400 mg，d2）+贝伐珠单抗（300 mg，d1），治疗方案合理，药物剂量适宜。

3.2 贝伐珠单抗致高血压的评价及处理

3.2.1 贝伐珠单抗致高血压的关联性评价 新发高血压和高血压加重是贝伐珠单抗治疗中最常见的副反应，发生率为8% ～ 67%，其中3级以上严重高血压的发生率为5% ～ 18%[9-10]。说明书提示：贝伐珠单抗高血压（各级高血压）的发生率为42.1%，明显高于对照组（14%）。其高血压的发生可能具有剂量依赖性，据文献[11]报道，贝伐珠单抗导致的高血压可能与年龄相关，年龄越大，发生风险越高。

该患者入院第6天给予多西他赛（120 mg，d1）+卡铂（400 mg，d2）+贝伐珠单抗（300 mg，d1）治疗。化疗后第2天，患者出现明显头晕，在药师建议下行24 h动态血压监测示血压最高154/114 mm Hg。详细询问患者既往用药史，诉自2016年1月30日行培美曲塞（0.8 g，d1）+顺铂（60 mg，d1、d2）+贝伐珠单抗（300 mg，d1）方案化疗4周期，第3次使用贝伐珠单抗后即有头晕现象，未予重视，本次用药后感头晕明显加重。分析该患者为54岁中年女性，既往血压正常，在给予贝伐珠单抗后多次出现头晕症状，血压最高154/114 mm Hg，结合患者合并使用的其他药物，其导致高血压风险概率较低，故考虑该患者出现血压升高为贝伐珠单抗所致。

3.2.2 贝伐珠单抗致高血压的治疗监护 贝伐珠单抗导致的高血压，通常可根据患者个体情况采用标准抗高血压治疗。对于无法充分控制或发生高血压危象或高血压脑病患者，应永久停用贝伐珠单抗治疗。鉴于贝伐珠单抗的高血压风险，建议有高血压史者，使用贝伐珠单抗前应充分控制血压；所有患者在使用贝伐珠单抗期间应定期监测血压[11]。

目前高血压的一线治疗药物主要包括钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体抑制剂（ARB）、利尿剂等，建议高危、很高危或3级高血压患者应立即开始降压药物治疗，优先选择长效制剂，从小剂量开始[12]。该患者为晚期肿瘤患者，24 h动态血压监测示：血压最高154/114 mm Hg，高血压3级，高危诊断明确，入院第8天给予苯磺酸左旋氨氯地平片（2.5 mg，qd）降压治疗，药物选择合理。

药师每日查房，持续观察患者血压变化及头晕症状改善情况，发现患者服用降压药物2 d后头晕症状明显缓解，但仍诉每日清晨可感明显头晕，服药后逐渐缓解。分析苯磺酸左旋氨氯地平片为长效CCB类药物，可24 h持续降压，连续给药7 ～ 8 d后血药浓度可达稳态；进一步详细询问护士分发药物及患者服药时间，确定患者均为每日早9：00护士分发药物后服药，考虑晨起头晕症状可能与服药时间短、每日服药时间未能有效覆盖“血压晨峰”有关。研究[13]表明：氨氯地平控制血压晨峰优于缬沙坦及其他长效钙离子拮抗剂；同时在控制清晨血压上升速度方面，氨氯地平也明显优于其他长效钙离子拮抗剂。药师遂与护士及患者有效沟通，建议护士将降压药物提前发放于患者床头，告知患者可继续规律服用苯磺酸左旋氨氯地平片；为有效覆盖“血压晨峰”，可将每日服药时间提前至晨起醒来即服。此后继续监测患者血压控制在120 ～ 125/75 ～ 90 mm Hg，晨起头晕症状消失。

3.3 贝伐珠单抗的血栓栓塞风险及治疗监护

晚期肿瘤患者，其血液处于高凝状态，血栓栓塞是其常见并发症之一，而贝伐珠单抗可进一步增加血栓栓塞的风险。说明书提示：贝伐珠单抗治疗中，动脉血栓栓塞事件总发生率为3.8%（化疗对照组1.7%），包括脑血管意外、心肌梗死、短暂性脑缺血发作等；静脉血栓栓塞事件总发生率为2.8% ～ 17.3%（化疗对照组3.2% ～ 15.6%），包括深静脉血栓和肺栓塞。贝伐珠单抗引起血栓栓塞发生率增加的机制可能与其抑制VEGF，引起内皮细胞改变、细胞因子释放相关。有动脉血栓栓塞史、年龄大于65岁患者为血栓栓塞的高危人群。发生动脉血栓栓塞患者应永久停用贝伐珠单抗；对于静脉血栓栓塞，如发生威胁生命（4级）的栓塞事件（包括肺栓塞）应永久停用贝伐珠单抗，栓塞事件≤3级的患者应密切监测。

该患者本次入院后行下肢静脉超声提示双侧小腿多条肌肉间静脉血栓形成，不排除与其晚期肿瘤高凝状态、联合贝伐珠单抗治疗有关。本次入院后继续给予贝伐珠单抗治疗。考虑患者为静脉血栓栓塞，入院第5天给予患者达肝素钠 5000 iu 皮下注射，q 12 h，并于入院第11天给予华法林钠片（3 mg，qd）抗凝治疗，符合ACCP指南[14]推荐，药物种类及用法用量适宜。药师向患者详细讲述华法林的药物特点及可能的药物、食物相互作用，告知在服药期间应慎重合用药物，每日富含维生素K的食物（如绿色蔬菜、动物肝脏、胡萝卜等）摄入量应保持恒定；协同医生密切监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR）变化。在药师建议下，加用华法林3 d后停用达肝素钠，7月10日查INR为1.48，未达INR靶目标范围（2.0 ～ 3.0），遂将华法林加量至4.5 mg，qd，拟于调整剂量第3天监测INR。但患者要求出院，医生考虑其病情稳定，同意其于住院第15天（7月11日）出院。临床药师考虑其华法林剂量未调整至最佳剂量，存在栓塞及出血双重风险，遂再次向其强调监测INR、调整华法林剂量的重要性，告知其可能存在的用药风险，应在出院第2天监测INR，并依据INR咨询医师或药师规范调整华法林用量。

综上，目前贝伐珠单抗已经被广泛用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤等多种肿瘤的治疗。但VEGF在正常血管功能和生理性血管生成中也具有重要作用[15]，正常血管被贝伐珠单抗阻断后可引起一系列不良反应，包括出血、高血压、伤口愈合障碍、血栓形成、胃肠道穿孔、中性粒细胞减少和蛋白尿等，甚至有导致治疗相关性死亡的报道[16-17]，在治疗中应给予足够重视。本病例为中年晚期肺腺癌患者，使用贝伐珠单抗后出现高血压及静脉血栓栓塞，临床药师给予其全程药学监护，出现相关不良反应后详细采集其既往用药史，分析其可能的药物因素，并在查阅文献、分析病情基础上给予合理用药建议，持续跟进治疗效果、关注用药安全性，与医师共同保障患者用药安全、有效。

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Pharmaceutical care on a patient with lung adenocarcinoma for bevacizumab combined with chemotherapy

LIU Li-yan1,2, WANG Dong-xiao1, GUAN Xi-zhou3, ZHU Man1, PEI Fei1, WANG Wei-lan1, TANG Zhi-hui1, CAI Le1
(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Jiangxi Cancer Hospital, Nanchang 330029, China; 3. Department of Respiratory Medicine, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

One 54-year-old female patient was admitted to hospital for left lung adenocarcinoma more than 7 months. After admission, docetaxel, carboplatin and bevacizumab treatment regimen was administered for chemotherapy, bone metastasis inhibitors, antanacathartic and hepatic protectants were given for symptomatic therapy. On the second day of chemotherapy, the patient appeared giddy seriously and high blood pressure. Heparin sodium and warfarin were given for anticoagulant therapy for lower limb vein thrombus and amlodipine besylate tablets were given for lowering blood pressure, inspected by vascular ultrasound. Clinical pharmacists participated in the whole treatment process by reviewing the extensive literature and combining with state of the patient and drugs, bevacizumab was considered and ambulatory blood pressure monitoring was administrated, furthermore, antihypertensive drug and anticoagulation therapy should be taken, and a warfarin medication education was taken in detail finally. After the therapy, the patient was discharged with stable. The case suggested that the blood pressure and bleeding/coagulation tendency should merit close attention when using antiangiogenic agents.

Bevacizumab; Lung adenocarcinoma; High blood pressure; Vein Thrombus; Pharmaceutical care

R979.1

A

1672 – 8157(2017)02 – 0092 – 04

2016-12-16

2017-01-09）

王东晓，女，副研究员，研究方向：临床药学。E-mail：baixiao301@163.com；管希周，男，副主任医师，研究方向：呼吸系统感染基础及临床工作。E-mail：gxz301@126.com

刘利艳，女，主管药师，研究方向：临床药学。E-mail：liuliyanemily@163.com