抗逆转录病毒药物与美沙酮的药物相互作用

罗俊，潘佩佩

（1台州市妇幼保健院药剂科，浙江台州318000；2台州市中心医院药剂科，浙江台州318000）

·综 述·

抗逆转录病毒药物与美沙酮的药物相互作用

罗俊1★，潘佩佩2

（1台州市妇幼保健院药剂科，浙江台州318000；2台州市中心医院药剂科，浙江台州318000）

美沙酮主要用于镇痛和治疗海洛因依赖脱毒、替代维持治疗。吸毒成瘾者是HIV病毒感染的高危人群。对于接受美沙酮维持治疗的HIV阳性携带者，了解、熟悉美沙酮与抗逆转录病毒药物的相互作用是非常重要的。二者的相互作用有可能导致戒断症状的出现或者美沙酮相对过量。本文主要论述药物治疗阿片类药物依赖和AIDS时，美沙酮与抗逆转录病毒药物已报道或有可能发生的相互作用。

美沙酮；抗逆转录病毒药物；药物相互作用

美沙酮主要经由CYP3A4代谢，其余参与的P450酶还有 CYP1A2，2D6，2C9，2C19和 2B6等[9-11]。美沙酮为外消旋手性异构，研究表明，R-美沙酮主要由CYP2D6，2C19等代谢，S-美沙酮则主要经由CYP2B6代谢[12-14]。体外研究也表明，CYP3A4在体外对两个手性异构体表现出不对等的酶-底物亲和力，R-美沙酮的反应速率为S-美沙酮的5倍左右[11]。

2 药物代谢酶对美沙酮代谢的影响

药物代谢酶的基因多态性对美沙酮的药代动力学有显著的影响。根据个体对药物代谢的不同，可分为慢代谢型（poor metabolizers，PM）、中间代谢型（intermediate metabolizers ，IM）、 快 代 谢 型（rapid metabolizers，RM）和超快代谢型（ultra rapid metabolizers，URM）。在美沙酮的维持治疗中，CYP2D6弱代谢者每日所需药量明显高于CYP2D6快代谢者和超快代谢者[15]。CYP3A4基因多态性的研究也表明，其酶活性的差异可使美沙酮维持治疗患者之间的代谢差异产生显著的影响[16]。CYP2C9和2C19的基因多态性研究表明，其对美沙酮血药浓度未有显著影响[17]。

在AIDS的治疗过程中，对于有毒瘾的患者，其戒毒治疗亦是非常必要的一个环节。一项1998年的研究表明，在美国接受美沙酮维持治疗的患者中，近25-30%的患者为HIV病毒携带者。而后者的治疗主要是抗逆转录病毒药物和其他疗法。美沙酮维持治疗是预防HIV在阿片类毒品滥用人群中流行的有效措施，是全球应用最广泛的维持治疗策略，中国的美沙酮维持治疗更是目前全球最大的毒品滥用者治疗项目[18]。

抗逆转录病毒药物治疗是通过抑制HIV逆转录酶，来阻断HIV病毒的复制及其免疫破坏作用[19]。研究结果显示，核苷逆转录酶抑制剂（Nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs），即抗逆转录病毒药物，对细胞色素P450酶系未有明显的抑制或诱导作用[20]。如，齐多夫定（AZT）是经由糖醛酸化，生成次级代谢产物，而去羟肌苷（ddI）、双扎西他滨（DDC）、拉米夫定（3TC）、阿巴卡韦（ABC）等则主要直接经由肾脏排泄。动物研究也证明，司他夫定主要是经肾脏排泄和裂解成胸苷来进行清除[21]。

经静脉途径吸毒者，其肝脏疾病、肾脏疾病、神经系统和血液系统疾病等的患病率又远高于一般患者[22]，这也可以使抗逆转录病毒药物和美沙酮在治疗过程的药代动力学发生变化。许多研究也都已经证明了某些治疗AIDS方法与药物戒毒治疗之间相互的影响。而现在，抗逆转录病毒药物与药物戒毒治疗之间的相互影响越来越受到研究者们的关注，二者的相互作用也可以影响相应的治疗效果。

3 美沙酮与核苷类逆转录酶抑制剂的相互作用

阿巴卡韦(Abacavir，ABC)，是碳2’-脱氧核苷类似物。它在细胞内代谢为2’-脱氧鸟苷的核苷类似物，可竞争性地抑制HIV逆转录酶，从而终止前病毒DNA链的延伸[23]。其在人体内的代谢主要是通过一组特殊的细胞内酶代谢生成次级代谢产物[24]。有文献报道，阿巴卡韦与安普那韦（蛋白酶抑制剂）联合应用，长期应用14天后，美沙酮的稳态血药浓度显著降低，中间血药浓度平均降为原来的35%左右，个别病人甚至开始出现戒断症状[25]。阿巴卡韦与美沙酮的代谢途径未有明显相交，而安普那韦则为CYP3A4的显著抑制剂[26]，故认为对美沙酮血药浓度的影响主要还是由于安普那韦通过抑制CYP3A4而产生的作用。

司他夫定（Stavudine）为胸苷、核苷类似物，可抑制 HIV 病毒在人体细胞内的复制。司他夫定通过细胞激酶磷酸化，形成司他夫定三磷酸盐而发挥抗病毒活性。除抑制 HIV 逆转录酶的活性和终止 DNA 链抑制病毒 DNA 链的延伸外，司他夫定也可抑制细胞 DNA 聚合酶β和γ，并显著地减少线粒体DNA的合成[27]。美沙酮与司他夫定以及去羟肌苷的人体相互作用结果显示，司他夫定以及去羟肌苷未对美沙酮的药代动力学产生显著的影响，而美沙酮则通过影响二者的生物利用度和吸收，改变的司他夫定以及去羟肌苷的AUC和血浆峰浓度，提示，当与美沙酮联合应用治疗时，需提高司他夫定以及去羟肌苷的给药剂量[28]，但是拉米夫定和齐多夫定对美沙酮的药代动力学均无显著影响[29]。

4 美沙酮与非核苷类逆转录酶抑制剂 NNRTI的相互作用

地拉韦啶（Delavirdine），是一类非核苷类逆转录酶抑制剂，在体内主要经由CYP2C9，CYP3A4和CYP2D6去烷基化生成次级代谢产物[30-32]。其对美沙酮的药代动力学研究结果显示，在给予地拉韦啶后，美沙酮的AUC和半衰期有显著的变化，可使戒断症状的发生率增加[33]。

依非韦伦（Efavirenz），是一类非核苷类逆转录酶抑制剂，也是CYP3A4的诱导剂。依非韦伦可通过对CYP3A4的诱导[34]，显著降低美沙酮的血浆药物浓度，故在联合应用依非韦伦和美沙酮时，应特别注意区分美沙酮血药浓度降低产生的戒断症状和依非韦伦应用1-5天左右可能发生的神经系统不良反应[35-37]。

依曲韦林（Etravirine，TMC125)，为较新一代的NNTIs，08年才经美国FDA批准上市。依曲韦林是一类高度灵活的diarylpyrimidine化合物，具有趋向突变的HIV病毒以及野生型病毒的结构；与其他NNRTI类药物相比，此结构也增强了其耐药基因屏障[38]。在体外，依曲韦林主要由CYP3A4和CYP2C（2C9，2C18和2C19）代谢，在体内，最重要的代谢途径依曲韦林是甲基羟基化，并进一步葡糖醛酸化[39,40]。依曲韦林是CYP3A4诱导剂和CYP2C9，CYP2C19和P-糖蛋白的弱抑制剂，但对美沙酮的人体药代动力学和药效动力学均无显著影响[41]。

5 美沙酮与其他抗逆转录病毒药物的相互作用

阿扎那韦（Atazanavir），一类蛋白酶抑制剂，亦为细胞色素P450 CYP3A4酶的中度抑制剂[42]。人体药代动力学结果显示，阿扎那韦对美沙酮的药代动力学和药效动力学均无显著影响，故在同时应用阿扎那韦和美沙酮治疗阿片类药物滥用的艾滋病患者时，无需调整剂量[43]。

对于治疗者来说，对抗逆转录病毒药物和美沙酮之间的相互作用有一定的了解和掌握是非常有必要的。对两者之间相互作用的了解，可以帮助治疗者更好的选择较为合适的抗逆转录病毒药物。对于二者相互作用导致的戒断症状或药物过量反应的及时发现，也是非常有利的。若这些症状未给予及时的关注，则有可能导致由于戒断作用而是患者重新吸取海洛因或者因为药物的不良反应而使患者自行断药[44,45]。

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Drug-drug Interaction between Methadone and Antiretroviral Drugs

LUO Jun1*, PAN Pei-pei2
(1 Department of Pharmacy, Maternal and Child Health Hospital of Taizhou,Zhejiang Taizhou 318000, PR China;2 Department of Pharmacy, Taizhou Central Hospital, Zhejiang Taizhou 318000, PR China)

Methadone is widely used to suppress pain and reduce the harms of opioid use disorder.Drug addicts are known to be at high risk of HIV infection. To HIV carriers accepting methadone maintenance treatment, it’s important to know the drug-drug interaction between methadone and antiretroviral drugs, which may result in withdrawal symptoms or methadone over-dose. This review deals with the reported or possible drug-drug interactions between methadone and antiretroviral drugs.

methadone; antiretroviral drugs; drug interactions

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.05.024

1 美沙酮代谢

罗俊（1987.09-），男，汉族，药理学硕士，药师，从事临床药理学研究。

★通讯作者：罗俊，邮箱：1018885905@qq.com.

2016-04-11）

盐酸美沙酮，是一类主要用于镇痛和治疗海洛因依赖脱毒、替代维持治疗的μ阿片受体激动剂。中国自2004年起广泛推行美沙酮维持治疗用于脱毒治疗[1]。而吸毒成瘾者是HIV病毒感染的高危人群[2]。抗逆转录病毒治疗是治疗HIV病毒感染的主要疗法[3]。对于接受美沙酮维持治疗的HIV阳性携带者，了解、熟悉美沙酮与抗逆转录病毒药物的相互作用是非常重要的。

美沙酮在人体内主要经一相代谢，通过N位去甲基、环化和脱氢氧化，生成无药理活性的代谢产物 EDDP（2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3,-diphenylpyrrolidine）。除EDDP外，美沙酮还可经代谢生成几类有药理活性的代谢产物，包括methadol（地美庚醇，镇痛药）和normethadol等[4-6]。美沙酮及其代谢产物主要经肾脏排泄[7,8]。