美沙酮在难治性癌痛中的应用

龚黎燕 周琴飞⋆

美沙酮在难治性癌痛中的应用

龚黎燕 周琴飞⋆

美沙酮（methadone）是40多年前人工合成的强阿片类药物。1947美国开始将美沙酮应用于癌痛治疗，1993世界卫生组织（WHO）推荐为癌痛三阶梯止痛治疗中第三阶梯的强效镇痛药［1］。对一些用其他阿片类无效的癌痛患者，换用美沙酮后疼痛得到良好的控制，且镇痛的临床效果稳定。20年来，美沙酮作为一个合成的阿片类药物，在难治性癌痛中的治疗地位逐步被认同。本文对美沙酮药理学特点及在难治性癌痛中的应用作一综述。

1 美沙酮的药理学特点

临床上用的美沙酮几乎全部是左旋和右旋异构体混合的消旋体，其镇痛作用基本来自于左旋体。美沙酮属于强阿片类药物［2］，能激活中枢μ和δ阿片受体，及非竞争性拮抗NMDA 受体，有较明显的瞳孔和平滑肌收缩作用，镇静作用较弱，对呼吸有抑制，在引起欣快、耐药、成瘾和戒断症状方面较吗啡轻。口服吸收完全，生物利用度高是其特点，可达到约80%（41%～91%），相当于吗啡的3倍。美沙酮药物脂溶性较大［3］，血浆蛋白结合率高，主要与α酸性糖蛋白结合，在人体内分布广泛，分布半衰期2～3h，消除半衰期15～60h，有的甚至长达120h，血药浓度达稳态时间平均为22～35h。在儿童及未成年人中［4］，美沙酮在血浆浓度和清除动力学方面显示出更大的变异性，消除半衰期为3.8～62h。由于血浆半衰期较长且个体差异大，用药时应注意防止药物蓄积和延迟性毒性反应。美沙酮在肝脏经脱甲基代谢，代谢产物未发现有活性，主要经粪便排泄，少量经尿排泄，酸化尿液时排泄加速，较之吗啡，对肾功能要求更低，是第一个可用于肾功能不全患者的强阿片药［5］。当然，肾功能不全患者可能对副反应更敏感，滴定的起始剂量应减低，滴定时间可适当延长［1］。总之，不同个体药动学差异大，用药时应注意个体化。

由于半衰期较长，美沙酮在临床应用时可以像一些强阿片缓释型药物那样按时给药，也有报道可以用作处理爆发痛［6］。目前FDA的建议是口服美沙酮可以采取给药1次/8～12h［7］，并且，推荐美沙酮使用于已达到阿片耐受的患者，不耐受阿片的患者即使一天剂量不＞50mg也有可能因药物过量引起死亡［8］。

2 美沙酮的不良反应

相似于吗啡等其他强阿片药物，主要副反应有恶心、呕吐、便秘、头晕、嗜睡、口干、欣快、抑郁、镇静等［1］。如滴定太快、药物过量可以引起呼吸抑制导致死亡，因此在用药最初1～2周内应注意观察［9］。在＞65岁的老年癌痛患者中的用药经验尚无足够数据，故高龄癌痛患者用药推荐必须由有相关经验的医师担任［10］。Flory JH［11］调查641例住院使用美沙酮或吗啡、芬太尼、氢吗啡酮的患者，在美沙酮口服剂量达到40mg/d时可能导致低血糖风险，＞80mg/d后剂量-反应关系更为明显，而在其他3个强阿片药物中则无此现象，提示美沙酮用药中需注意血糖变化。

另外，长期使用美沙酮可能引起心脏QT间期延长，这种变化可能发展成致死的尖端扭转性室性心动过速，尤其是美沙酮剂量偏大的患者（＞100mg/d）风险更大，其机制可能是阻断HERG钾通道从而影响心脏的复极化［12］。Krantz等［13］回顾研究17例口服美沙酮的慢性癌痛患者，发现在美沙酮剂量接近或＞400mg/d出现尖端扭转性室速。Krantz等［13］再次对180例口服美沙酮的患者随访6个月，观察心电图QT间期变化，6个月期间这些患者QT间期及QT离散度均有适度延长，但无一例出现心律失常。其认为，对于尖端扭转性室性心动过速而言，美沙酮的风险也不会比现在已明确的一些可能导致心律失常的药物更大，而在前述17例接近口服美沙酮400mg/d患者中，发现还存在除美沙酮以外的一些可能导致心律失常风险。Martell等［14］研究也同意这一观点，在口服美沙酮患者为期2周～1年的随访期中，并未观察到尖端扭转性室速。Kornick［15］观察到静脉使用美沙酮的患者QT间期较静脉使用吗啡延长，此种效应似乎还不能排除是氯丁醇（静脉美沙酮制剂合成中的防腐剂）引起的，其观察的47例患者均未出现尖端扭转性室速。

鉴于QT间期延长在别的药物副反应中也有出现，MHRA（世界药品及保健品监管局）建议对下列使用美沙酮的患者监测心电图［16］：（1）有心、肝脏疾病。（2）存在电解质异常，如低钾血症，低镁血症或低钙血症。（3）同时使用能延长QT间期的其他药物。（4）同时使用CYP3A4抑制剂。（5）处方美沙酮 ＞100mg/d。Mayet［17］调查 155例符合上述标准的患者，发现18.1%的患者QT间期有延长但未出现临床症状，而当QT间期延长＞500ms时或将诱发尖端扭转性室速。

3 在难治性癌痛中的应用

“难治性癌痛（refractory pain）”至今尚无一个标准化的定义。一般认为，反复出现顽固的癌痛、对其他强阿片药物治疗效果不佳或副反应难以耐受的癌痛及顽固的神经病理性疼痛可以称为难治性癌痛［18］。杨又春等［19］报道，在54 例顽固性癌性疼痛患者中，美沙酮组美沙酮平均日用量18mg，而吗啡组的吗啡平均日用量在开始阶段为72.74mg，在后期增加至119.40mg；美沙酮组头痛发生率较高，而吗啡组口干发生率较高。Cubero［20］将使用吗啡并联合其他辅助镇痛药物效果不佳的患者转为美沙酮治疗后，疼痛明显好转。研究显示，顽固性癌痛从吗啡转换成美沙酮后，完成转换后7d的数据显示［21］，多数患者便秘、口干较转换前明显减轻，用药14d后爆发痛减少，所需解救阿片药物剂量明显下降。Rhondali W［22］使用美沙酮治疗顽固性癌痛患者19例，转换前平均口服吗啡剂量为480mg/d，其中7例为混合型疼痛，使用美沙酮治疗7d后VAS评分下降4%，14d后DN4评分显著下降，所有患者副反应均可耐受，且因费用较低，美沙酮较其他强阿片药物更具有药物经济学优势。

动物实验中发现［23］，美沙酮对正常大鼠中的伤害感受性疼痛抑制主要通过μ-阿片受体的激动作用实现，而对神经性疼痛模型的大鼠（CCI大鼠）的镇痛涉及NMDA受体拮抗作用。因此，美沙酮除作用于中枢μ受体外，还能非竞争性拮抗NMDA 受体，因此文献支持用于包含神经性疼痛的复杂类型癌痛［24］，如骨转移引起的严重神经病理性疼痛［25］，也可用于其他阿片药物引起的痛觉过敏［26］。Sugiyama Y［27］将28例伴有癌性神经病理性疼痛、使用盐酸羟考酮或芬太尼贴剂效果欠佳的患者转换为口服美沙酮治疗，22例疼痛明显改善，并有12例患者可以完全停用转换前的辅助镇痛药物。

爆发痛的管理一直是癌痛的一个难题，Hagen NA［28］使用美沙酮舌下含服处理癌性爆发痛，舌下美沙酮剂量区间为2～18mg，评估1次/5min。研究发现，用药5min后疼痛即有好转，用药10min内NRS评分下降1.7分，15min后下降3.2分，未发现严重的毒副反应。由此可见美沙酮处理爆发痛也是可行且有效的。钟爱虹等［29］将使用奥施康定的患者转换为美沙酮镇痛，发现在同等有效的镇痛强度下，美沙酮的用量明显低于奥施康定，临床镇痛效果更为稳定。

4 从其他阿片药物转换到美沙酮的方法

目前的阿片药物转换经验其实缺乏足够循证证据，大部分的阿片药物基于吗啡的“镇痛效能比”其实来源于临床经验和药代动力学特征，美沙酮的转换比也是如此［18］。和其他强阿片药物不同的是，美沙酮的转换比是动态的，随阿片用量变化而变化。其原因可能和美沙酮与吗啡之间存在不完全的交叉耐药性，及美沙酮能非竞争性拮抗NMDA受体，而NMDA受体与阿片类药物的耐受性有关［27］。因此应强调用药个体化、用药安全，尽量在住院期间实行药物转换，减少毒副作用。

Ayonride和Bridge在1998年提出的一个转换比例［30］，即口服吗啡剂量在30～90mg/d时口服吗啡和口服美沙酮转换比为4：1，90～300mg/d时为6：1，＞300mg/d时为8：1。在2000年颁布的指南上，口服吗啡不＞100mg/d时这个转换比建议为 3 ：1，＞1000mg/d 时为 20 ：1［30］。Bruera［31］和Manfredi［32］对口服吗啡超出1000mg/d时对美沙酮转换比的建议分别为15：1和16.84：1。对于口服吗啡剂量＞300mg/d的患者，其需要量可能是400mg，也可能是4000mg或更大，按此滴定方法第1个24h所口服的美沙酮完全有可能＞240mg，对于一个初始口服美沙酮的患者，这个剂量有可能是超出所需，有可能带来远期的副反应，如心脏损害和呼吸抑制。Plonk［33］根据其临床经验总结提出的转换公式为：每24h所需口服吗啡总量（mg）÷15+15=每24h所需口服美沙酮总量。此公式适用于相当于口服吗啡60～1200mg/d的患者，且转换中几乎未因“转换”本身带来副反应。对于口服吗啡＞1200mg/d的患者如何转换，目前有质量的文献并不多，这部分患者，口服吗啡对口服美沙酮的转换比值到底是更接近渐近线还是双曲线尚无定论。故2015年成人癌痛NCCN指南提出口服吗啡＞800mg/d的转换需要交叉滴定，逐步加量。

从其他口服阿片药物转换为美沙酮目前主要两种途径［34］，第一种直接转换（stop and go），即直接停止其他阿片药物，根据前文所述转换比例换算为相应剂量美沙酮。对于转换后最大剂量不＞30mg/d的患者，文献报道疼痛控制明显改善且副反应极少。第二种为3d转换法（3day switch），即每天减少原阿片药物剂量1/3，转换为相应剂量美沙酮替代，逐步过渡分3d完成全部剂量转换。美沙酮起始剂量主要取决于转换前所需阿片剂量。Moksnesa［35］比较这2种方法后认为3d转换法常见的阿片副反应如恶心、嗜睡、口干、食欲下降和直接转换法相仿，但严重不良事件发生明显减少，患者生活质量更高，故更推荐使用3d转换法，尤其适合用于阿片剂量大的癌痛患者。Mercadante［36］使用直接转换法将18例使用芬太尼透皮贴剂效果不理想的患者转换为美沙酮，初始转换比为1：20（芬太尼：美沙酮），然后根据临床效果继续调整剂量。结果有4例转换不成功需要使用其他治疗，多数患者24h内疼痛有明显好转，且副反应可耐受。

5 小结

美沙酮有以下优点：（1）代谢产物无活性，对肾功能不全的患者有利。（2）对其它阿片类药无效或副反应难以耐受的患者改用美沙酮效果良好，长期用药美沙酮的用量递增速率远较吗啡的低，适合作为一个二线的强阿片药物。（3）价格低廉，药物经济学优势明显。（4）对神经病理性疼痛效果更突出。但不同人群中的药动学特征、药物的相互作用及剂量转换稍显复杂，在临床应用中应在有经验的医师指导下用药。

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浙江省中医药科学研究基金项目（2016ZB027）；浙江医药卫生科技项目（2015114575）

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*通信作者