甲巯咪唑致重度粒细胞缺乏1例

朱满刚，李 俊（.广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 50405；.广东省中医院，广东 广州 500）

甲巯咪唑致重度粒细胞缺乏1例

朱满刚1，李 俊2（1.广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 510405；2.广东省中医院，广东 广州 510120）

1例65岁男性患者，1个月前诊断为甲状腺功能亢进症，规律服用甲巯咪唑20 mg·d-1治疗。期间无规律复查血常规。4 d前患者出现发热、咳嗽、咽痛等症状，未诊治。上述症状反复，复查血常规示：白细胞1.76×109·L-1，中性粒细胞0.01×109·L-1，伴发热，诊断为“粒细胞缺乏症”。遂停用甲巯咪唑，保护性隔离，并给予“重组人粒细胞刺激因子、地榆升白片”升高白细胞，同时积极给予经验性抗感染治疗。期间患者反复出现高热、咽痛、腹泻等症状，监测血常规提示连续1周粒细胞为零，根据病情调整重组人粒细胞刺激因子剂量，根据病原学结果调整抗感染治疗方案，治疗13 d后，患者白细胞及中性粒细胞逐渐升至正常范围，病情稳定。

甲巯咪唑；甲状腺功能亢进症；粒细胞缺乏症；药品不良反应

[KEY WORDS]Methimazole; Hyperthyroidism; Agranulocytosis; Adverse drug reaction

1 临床资料

患者，男性，65岁，汉族，因“确诊甲状腺功能亢进症1个月余，发热4 d”于2016年7月23日入院。患者于2016年5月发现体重下降，间有胸闷心悸、多汗，6月2日查甲状腺功能：TSH 0.004 mlU·L-1，FT449.68 pmol·L-1，FT322.36 pmol·L-1，T4206.2 nmol·L-1，T35.34 nmol·L-1，诊断为甲状腺功能亢进症，予甲巯咪唑（20 mg·d-1，tid，po），胸闷、心悸、多汗症状有所改善。期间未定期复查血常规。7月19日患者出现发热，最高体温38.7 ℃，伴恶寒，轻微咽痛，体温波动于37.5 ～ 38.5 ℃，未诊治。入院时发热，恶寒，咽痛明显，少许咳嗽，痰少，纳眠正常，入院查体：T 38.6℃，P 112次·min-1，R 20次·min-1，BP 110/61 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；神清，疲倦乏力，咽部充血（+），扁桃体不大，甲状腺Ⅱ度大；心肺查体：肺部呼吸音清，未闻及干湿啰音，心界无增大，心率120次·min-1，未闻及心包摩擦音及病理性杂音；腹部查体无特殊；神经系统查体未见明显阳性体征。查血常规：WBC 1.76×109·L-1，NEUT 0.01×109·L-1，CRP 55.39 mg·L-1，PCT 0.19 ng·mL-1；甲功：FT32.7 pmol·L-1，FT46.16 pmol·L-1，TSH 2.852 mlU·L-1，T432.5 nmol·L-1，T31.01 nmol·L-1；肝功能：ALP 146 U·L-1，GGT 199 U·L-1，余正常。心肌酶学、肌钙蛋白正常，胸片无明确病变。心电图提示快速型房颤。入院初步诊断为粒细胞缺乏症（药物性粒细胞缺乏）、甲状腺功能亢进症、快速型心房颤动。入院后立即停服甲巯咪唑，保护性隔离；予以头孢曲松钠他唑巴坦钠（2 g，q 12 h，ivgtt）抗感染，地榆升白片口服升白细胞，其他护肝、免疫支持治疗。7月25日复查血常规提示中性粒细胞计数为零，予以粒细胞集落刺激因子（G-CSF）2 μg·kg-1·d-1，ih；患者反复出现高热、咽痛、腹泻等不适症状，反复行血、痰病原学检查均为阴性；7月27日复查血常规提示中性粒细胞计数仍为零，患者高热、腹泻症状反复，予以G-CSF10 μg·kg-1·d-1，ih，继续复查血常规，行血、痰病原学检查；8月1日复查血常规：WBC 1.21×109·L-1，NEUT 0.02×109·L-1；痰涂片结果示：革兰阳性菌:革兰阴性菌:真菌=10 : 0 : 0，予调整抗生素为万古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）抗感染；8月4日患者体温正常，复查血常规提示：WBC 6.3×109·L-1，NEUT 3.39×109·L-1；甲状腺功能：TSH 0.335 mlU·L-1，FT412.04 pmol·L-1，FT34.99 pmol·L-1，T480.1 nmol·L-1，T31.47 nmol·L-1；停用G-CSF；其他实验室指标未见明显异常，继续观察两日，患者病情稳定出院。

2 讨论

2.1 甲巯咪唑与粒细胞缺乏症的相关性

甲巯咪唑（MMI）致粒细胞减少的机制尚不明确，有研究认为与药物直接骨髓抑制[1]和免疫反应相关。MMI引起不良反应主要有血细胞减少、皮疹、肝功能损伤[2]、关节炎[3]、血管炎[4-5]等方面，近年来粒细胞缺乏引起死亡的病例报道引起临床高度重视[6-7]。

白细胞减少伴粒细胞缺乏症是MMI罕见的严重不良反应，其发生率为0.1% ～ 0.5%，通常在MMI治疗1 ～ 4个月出现，有时甚至延长至1年后出现[8]。本例患者服用MMI后7周出现粒细胞缺乏，期间未服用其他药物，停用甲巯咪唑并积极给予升白细胞及抗感染治疗后，粒细胞缺乏得以纠正，根据《药品不良反应报告和监测管理办法》中药品与不良反应相关性的判定标准，关联性评价结果为“很可能”。采用评价和确定药物和ADR相关性及紧密程度的Naranjo评分[9]，该病例评分为6分，同样表明二者极有可能相关，因此本例粒细胞缺乏考虑为甲巯咪唑所致。

2.2 临床应对措施

2.2.1 早期监测预防 MMI诱发粒细胞缺乏可发生在任何年龄、剂量、时间，以用药的最初2周或2个月常见，临床医生应高度警惕粒细胞缺乏的发生，应做好患者定期复查血象宣教工作，提高患者对服用ATD不良反应的认识度、警惕性，除定期复查血常规外，应密切监测有无咽痛、发热等症状，一旦出现上述症状立即检查血常规，尽早诊断，及时停药和对症支持治疗是降低死亡率的关键[10-11]。本例患者起初自觉有发热、咽痛不适症状，并未引起足够重视，这与后期病情进一步加重、病程延长有很大关系。

2.2.2 积极提升白细胞 G-CSF能迅速促进粒细胞恢复，增进粒细胞趋化、吞噬和杀菌功能，降低感染，缩短感染期限，能升高外周白细胞，一般作为治疗抗甲状腺药物（ATD）引起的粒细胞缺乏症常规和首选用药。有学者[12]指出重度的粒细胞缺乏的患者中，G-CSF效果不确定，可能是由于外周血中性粒细胞＜ 0.1×109·L-1时，通常骨髓受抑制比较明显。本例患者连续一周粒细胞计数测不出，病情危重，考虑患者年老，免疫力低下，药物性骨髓抑制明显，但患者拒绝骨髓穿刺检查，未能评估药物性骨髓抑制情况。目前，应用G-CSF治疗剂量无统一规定，可根据临床实际情况选择，对于重症病例需要较大剂量。本例患者入院治疗给予G-CSF常规用量疗效不明显，予调整G-CSF用量，于治疗后的第14天患者白细胞、中性粒细胞恢复正常，疗效确切。

糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制和促进骨髓造血功能，并能减轻细菌内毒素对机体的损害，有学者[13]认为糖皮质激素能有效缩短ATD所致粒细胞缺乏症患者粒细胞恢复正常时间和住院时间，在慎重选择激素种类和控制药物剂量下无明显不良反应发生，值得临床推广。本例患者当时有反复高热、咽痛、腹泻等症状，不排除多重感染，当时未予激素治疗。

2.2.3 早期经验性抗感染 粒细胞缺乏时，极易合并上呼吸道、口腔、肛周等严重感染，以上呼吸道感染最为常见，且发病急，进展快，是粒细胞缺乏患者死亡的主要原因，所以需要早期抗感染治疗。ATD致粒细胞缺乏伴感染中，多为革兰阳性菌、革兰阴性杆菌及霉菌，应首先对患者进行风险评估和耐药评估，并立即给予覆盖革兰菌的广谱抗生素，对病情较轻者采取升阶梯策略，对病情较危重者采取降阶梯策略，初始经验性用药可选择联合用药方案，根据细菌学检查进一步选择窄谱抗生素治疗，检出细菌如为耐药菌，可根据多药耐药菌感染的药物选择指南推荐用药，必要时开始抗真菌或抗其他病原菌治疗。本例患者感染部位并不明确，但患者有咽痛、腹泻症状，反复病原学检查均为阴性。根据近期完成的中国血液病粒细胞缺乏伴发热患者的流行病学调查以革兰阴性菌为主，本例患者初起予以覆盖革兰阴性菌，治疗10 d，疗效并不明显，结合痰涂片结果示以革兰阳性菌为主，故联合万古霉素治疗4 d，患者体温恢复正常。由于粒细胞缺乏伴感染病原学培养检出率低，单靠经验性的成功抗感染具有很大挑战性；另外在抗生素选用方面，回顾当时治疗方案存在缺陷，根据粒细胞缺乏伴发热最新指南，从危险分级来看本例归属为高危，可选择降阶梯治疗方案，可能会更早减轻临床不适症状，缩短病程，缩短住院时间。

2.2.4 全程优质护理 优质护理能有效降低MMI致粒细胞缺乏症合并感染发生率，在保证治疗的安全性和有效性方面有重要的临床意义[14]。本例患者经严格保护性隔离、精心基础护理以及合理饮食指导，未发现口腔、皮肤黏膜、肛周感染，在病情进展和预后方面，具有重要临床意义。

综上，MMI诱发粒细胞缺乏经一般性治疗，其恢复时间为2 ～ 13 d[15]，但因病情轻重不同、机体各自反应性差异及临床个体化治疗不同，粒细胞恢复时间存在差异。本例患者入院后经对症治疗，粒细胞恢复时间为13 d，但连续7 d粒细胞测不出，反复高热，伴咽痛、腹泻症状，考虑药物性骨髓抑制明显，免疫功能严重受损合并感染，加之病原学检出率低，治疗难度大，病情凶险。因此，早期预防、积极有针对性的治疗与护理对降低此类患者的病死率有重要意义。

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One case of severe agranulocytosis induced by methimazole

ZHU Man-gang1, LI Jun2(1. The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, China; 2.Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine, Guangzhou 510120, China)

One 65-year-old male patient was diagnosed with hyperthyroidism a month ago. The patient was regularly treated with methimazole 20 mg·d-1. While, blood routine examination was rechecked irregularly during the treatment. Four days ago, the patient had fever, cough, sore throat and other symptoms, with no diagnosis and treatment. The symptoms above repeatedly manifested. Blood routine examination showed that white blood cell count was 1.76 × 109·L-1, neutrophils count was 0.01 × 109·L-1, which was diagnosed with agranulocytosis. Then methimazole was stopped. The protective isolation, recombinant human G-CSF and Diyushengbai tablets for increasing white blood cell count were used. As well as anti-infective therapy were also given. During the period, high fever, sore throat, diarrhea and other symptoms occurred frequently. Blood routine examination showed that the neutrophils count was zero for a week. Then according to the patient's condition, the dosage of recombinant human G-CSF was adjusted, and the anti-infective treatment regimen was adjusted according to the results of pathogens. White blood cell count and neutrophils count recovered to normal range after the 13-day treatment. The condition of patient was stable.

R977.1+4

B

1672 – 8157(2017)05 – 0324 – 03

广东省科技计划项目（20130319c）

李俊，男，主任医师，研究方向：中西医结合治疗急危重症。E-mail：13728065350@163.com

朱满刚，男，在读研究生，研究方向：中西医结合治疗急危重症。E-mail：zmg1221121@163.com

2017-03-12

2017-06-20）