泮托拉唑钠肠溶胶囊致双下肢水肿1例

张晋秀，焦 萍，刘清艳，杨 红（.西安市北方医院药剂科，陕西 西安 70043；.西安医学院，陕西 西安 700）

泮托拉唑钠肠溶胶囊致双下肢水肿1例

张晋秀1，焦 萍1，刘清艳2，杨 红2（1.西安市北方医院药剂科，陕西 西安 710043；2.西安医学院，陕西 西安 710021）

1例68岁男性患者，因14 d前进食大量柿子后出现间断上腹部疼痛入院。入院诊断为胃溃疡、胃结石。初始治疗给予注射用泮托拉唑钠（80 mg，qd，ivgtt）抑制胃酸分泌，葡萄糖氯化钠注射液（500 mL，qd，ivgtt）补液，碳酸氢钠片（0.6 g，tid）等对症治疗。入院第2天行无痛胃镜碎石治疗，治疗5 d后无腹痛、反酸、烧心等症状，无双下肢水肿，办理出院。出院时嘱患者继续口服碳酸氢钠片（0.6 g，tid），泮托拉唑钠肠溶胶囊（40 mg，1次/晨），胶体果胶铋（0.15 g，qid），阿莫西林胶囊（1.0 g，bid），克拉霉素片（0.5 g，bid），5 d后复诊。患者出院第6天为进一步碎石再次入院、入院体格检查发现其双下肢水肿，水肿区域包括足背、脚踝、小腿，手指按压局部后有凹陷，体质量增加2.3 kg，经检查，排除心源性、肾源性、肝源性及营养不良性水肿，考虑因连续服用泮托拉唑钠肠溶胶囊所致。二次入院第2天停用泮托拉唑钠肠溶胶囊，予以呋塞米片（20 mg，qd），同时抬高肢体，予自下而上按摩小腿后患者水肿逐渐减轻，次日水肿完全消退，体质量恢复正常，且后期住院期间再未见双下肢水肿。

泮托拉唑钠；药品不良反应；水肿

[KEY WORDS]Pantoprazole sodium; Adverse drug reaction; Edema

1 临床资料

患者，男性，68岁，14 d前进食大量柿子后出现间断上腹部疼痛，于2014年11月1日入住我院。既往无高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病病史，否认肝炎、结核等传染病史，无食物、药物过敏史。

入院体格检查：T 36.6 ℃，R 20次·min-1，P 64次·min-1，BP 110/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。HR 64次·min-1，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，剑突下压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及，Murphy征阴性，肠鸣音5次·min-1。双下肢无水肿。实验室检查：黄褐色软便、小便正常、血常规正常。胃镜：胃角溃疡（A1期），胃结石，食管炎（中度）。14C呼气试验：阳性。入院第3天腹部X线：腹部未见异常；上腹部B超：肝、胆、胰、脾图像未见明显异常。血生化：ALT 16 U·L-1，AST 26.7 U·L-1，总胆红素8.8 μmol·L-1，直接胆红素3.1 μmol·L-1，尿素 6.22 mmol·L-1，肌酐93 μmol·L-1，总蛋白50.6 g·L-1，血清白蛋白33.7 g·L-1；入院当天开始给予注射用泮托拉唑钠（80 mg，qd，ivgtt）抑制胃酸分泌，葡萄糖氯化钠注射液（500 mL，qd，ivgtt）补液，碳酸氢钠片（0.6 g，tid）等对症治疗。入院第2天行无痛胃镜碎石治疗，治疗5 d后无腹痛、反酸、烧心等症状，无双下肢水肿，于11月7日办理出院。出院时嘱患者继续口服碳酸氢钠片（0.6 g，tid），泮托拉唑钠肠溶胶囊（思达美可，福州闽海药业有限公司，规格：40 mg，批号13120111，40 mg，早晨1次），胶体果胶铋（0.15 g，qid），阿莫西林胶囊（1.0 g，bid），克拉霉素片（0.5 g，bid），1周后复诊。

11月13日晨患者为进一步碎石再次入院，入院体格检查发现其双下肢水肿，水肿区域包括足背、脚踝、小腿，手指按压局部后有凹陷，体质量增加2.3 kg，午后水肿加重，经检查，排除心源性、肾源性、肝源性及营养不良性水肿。无腹痛、腹胀，无头晕、发热，无呕吐、腹泻。神志清、精神差，食纳夜休可，大小便正常。T 36.5 ℃，P 72次·min-1，R 18次·min-1，BP 120/80 mm Hg，双肺呼吸音清、未闻及干、湿啰音，心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，脾肝肋下未触及，Murphy征阴性，肠鸣音4次·min-1。此次入院第3天患者肾功能、血脂、电解质、心肌酶谱、肌钙蛋白、血糖、标志物甲胎蛋白、癌胚抗原、尿淀粉酶均正常。实验室检查：尿粪常规、心电图、心脏B超均正常，血常规：白细胞7.77×109·L-1，中性粒细胞百分比71.8%，红细胞2.79×1012·L-1，血红蛋白81 g·L-1，红细胞压积24.8%，平均红细胞体积88.9 fL，血小板343×109·L-1。血生化：ALT 20 U·L-1，AST 25.4 U·L-1，总胆红素8.6 μmol·L-1，直接胆红素2.8 μmol·L-1，尿素5.97 mmol·L-1，肌酐89 μmol·L-1，总蛋白50.1 g·L-1，白蛋白32.1 g·L-1，以目前白蛋白指数不考虑是低蛋白引起的水肿（蛋白质低于20 ～ 25 g·L-1时，患者容易出现水肿），且患者半年前体检时发现因营养不良造成低血红蛋白、低蛋白（具体不详）未纠正，但一直以来患者未见双下肢水肿。因此怀疑水肿为连续多次口服泮托拉唑钠肠溶胶囊所致。二次入院第2天停用口服泮托拉唑钠肠溶胶囊，换用注射用泮托拉唑钠静脉给药，同时予以呋塞米片（20 mg，qd），并抬高肢体，予自下而上按摩小腿后患者水肿逐渐减轻，次日水肿完全消退，体重恢复正常，且后期住院期间未见双下肢水肿。

2 讨论

泮托拉唑为质子泵抑制剂，通过特异性地作用于胃黏膜壁细胞，降低壁细胞中H+-K+-ATP酶的活性，从而抑制胃酸的分泌。临床主要用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃黏膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血。泮托拉唑钠为一种不可逆的质子泵抑制剂，生物利用度高且相对稳定。说明书记载其偶见不良反应主要为头晕、失眠、嗜睡、恶心、腹泻、便秘、皮疹、和肌肉疼痛等症状。文献[1]报道泮托拉唑致不良反应表现有：皮肤现象5例（水疱、皮炎、荨麻疹等），消化系统3例（恶心、呕吐等），心血管系统5例（血小板减少、血管水肿），泌尿系统3例（急性间质性肺炎），神经系统4例（胡言乱语、头晕头痛等），寒战、发热2例，视力障碍2例[2]。随着临床应用的日益增多，关于泮托拉唑致不良反应的报道也越来越多，有些不良反应比较严重，如过敏性休克[3-4]、肝损害[5]、急性间质性肾炎[6]、血小板减少[1]、外周水肿[7]、急性喉头水肿[8]等。

2.1 泮托拉唑致双下肢水肿的关联性评价

本例老年男性患者既往无药物与食物过敏史，患者经无痛胃镜碎石治疗，出院后口服泮托拉唑7 d，再次入院治疗时发现双下肢水肿，停用口服泮托拉唑钠肠溶胶囊，其他药物继续使用，经利尿和腿部按摩，次日患者水肿消退。综上，首先患者出现双下肢水肿无法用原发疾病解释；其次患者既往无药物过敏史，且出现双下肢水肿是在口服泮托拉唑钠、胶体果胶铋、阿莫西林胶囊期间出现的，不良反应的发生与药物之间存在合理的时间顺序。经查询资料，三种药物中仅泮托拉唑钠有致水肿的不良反应报道[9]，同时停用泮托拉唑钠肠溶胶囊，其余药物继续使用，患者水肿消退，因此考虑该例药品不良反应主要是泮托拉唑钠肠溶胶囊所致，但其发生机制有待进一步研究，可判定该不良反应结果为很可能。同时，采用Naranjo药品不良反应概率量表分析，该患者得分+7分，判断患者双下肢水肿与泮托拉唑钠肠溶胶囊的使用有因果关系，结果为很可能。

2.2 与其他原因致水肿的鉴别

2.2.1 营养不良性水肿 患者半年前体检时发现因营养不良造成低血红蛋白、低蛋白（具体不详）未纠正，但一直以来患者未见双下肢水肿样表现，且住院期间未补充白蛋白，仅加强营养饮食，停用泮托拉唑钠肠溶胶囊后水肿逐渐减轻至消失，此次水肿无法用原发疾病及基础疾病解释，故排除患者营养不良性水肿。

2.2.2 心源性水肿 指原发的疾病为心脏病，由于心脏功能障碍引起的水肿，患者多有心脏病史，伴有心悸、气急、咳嗽及吐白色泡沫样痰。依据该患者病史及入院后心电图、心脏B超检查结果（均正常），可排除此病。

2.2.3 肾源性水肿 肾源性水肿初起时，低垂部位水肿往往不及眼部和面部显著。依患者水肿部位及入院后通过对肾功能的检查及尿液检查，患者各项指标均在正常值范围内，故排除了肾源性水肿的可能。

2.2.4 肝源性水肿 患者多有慢性肝病病史，肝脾肿大，食管静脉曲张，患者入院后肝功能检查正常，可排除此病。

2.3 泮托拉唑钠致双下肢水肿致病机制

患者首次住院共6 d，一直使用注射用泮托拉唑钠抑制胃酸，未见不良反应，但出院后连续使用泮托拉唑钠肠溶胶囊共7 d，出现双下肢水肿。鉴于患者病情，仍不能立即停用抑酸药物，故换用注射用泮托拉唑钠。换药后未经特殊治疗，次日水肿消失，后期未再出现双下肢水肿。泮托拉唑静脉用药致可逆性外周水肿的作用机制尚不明确[10]，也未提及可能的致病机制，口服制剂致双下肢水肿的作用机制更需进一步研究。

2.4 泮托拉唑引起双下肢水肿可能的影响因素及处理措施

首先，泮托拉唑引起外周水肿可能与连续使用有关，如Sennaroglu等[10]报道了1例34岁男性因上腹部疼痛给予注射用泮托拉唑治疗第3天出现外周及阴囊水肿，停用48 h后水肿消失，该病例鉴于患者不能耐受未再激发。Brunner等[11]报道了1例42岁女性药源性溃疡患者因腹痛连续使用注射用泮托拉唑（40 mg，qd，ivgtt），12 d后出现进行性外周水肿加重，停用泮托拉唑后3日内水肿消失，再次激发时给予注射用泮托拉唑（40 mg，qod，ivgtt），用药第30天出现外周水肿，随后改为同剂量每8天给药一次，患者用药近3年未出现过外周水肿，且溃疡也未复发。本文报道中， 68岁男性患者，首次住院期7 d内一直使用注射用泮托拉唑钠抑制胃酸，未见不良反应，但患者出院后连续使用泮托拉唑钠肠溶胶囊共7 d，出现双下肢水肿，停药后次日水肿消失。可见，减小用药频率或停药可避免泮托拉唑致外周水肿的发生。

其次，不同个体发生不良反应可能与药物的剂型有关。丁剑文等[12]报道了泮托拉唑口服给药所致ADR高于注射给药。而刘璇等[7]的报道中泮托拉唑致不良反应主要的给药途径是静脉滴注，这与丁剑文等[12]的结论并不完全相符。而本例患者是因口服泮托拉唑钠肠溶胶囊致双下肢水肿，这可能与不同地域人群生活习惯及个体差异有关。因此建议在临床使用该药时，应在遵照说明书合理使用的基础上，结合患者自身情况，选择适宜的剂型、给药剂量，个体化给药，积极防治可能发生的严重不良反应。

综上所述，泮托拉唑总体安全性较高，但仍然存在一些较为严重的或新的不良反应，在临床应用中应引起足够的重视。因此建议临床医师给患者使用前应熟读药品说明书，并详细询问患者病史，用药时应注意药物的剂量及给药途径，避免高剂量连续使用，对高敏体质患者和特殊患者重点监护，且应密切关注患者有无水肿的危险，如若出现水肿，及时识别判断不良反应，并予以尽早停药，以免发生更严重的不良反应，若基于病情需要，可减少用药频率或给予H2受体拮抗剂抑制胃酸。

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[7] 刘璇，邓丽，刘东.613例泮托拉唑不良反应报告分析[J].药物流行病学杂志，2016，25（12）：791-794.

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[9] 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].17版.北京：人民卫生出版社，2011：470.

[10] Sennaroglu E, Karakan S, Kayatas M, et al. Reversible edema in a male patient taking parenteral pantoprazole infusion for pyloric stenosis[J]. Dig Dis Sci, 2006, 51(1): 121-122.

[11] Brunner G, Athmann C, Boldt JH. Reversible pheripheral edema in female patients taking proton pump inhibitors for peptic acid diseases[J]. Dig Dis Sci, 2001, 46(5): 993-996.

[12] 丁剑文，杨飏，雷招宝，等．泮托拉唑致过敏性休克1例[J].中国新药杂志，2010，19（4）：351-352.

One case of edema of both lower extremities induced by pantoprazole sodium enteric-coated capsules

ZHANG Jin-xiu1, JIAO Ping1, LIU Qing-yan2, YANG Hong2(1. Department of Pharmacy, Northern Hospital of Xi'an, Xi'an 710043,China; 2. Xi'an Medical University, Xi'an 710021, China)

A 68-year-old male patient was admitted to hospital because of abdominal pain for eating a lot of persimmons 14 days before. The patient was diagnosed as gastric ulcer and gastric calculi. After admission, the patient was treated with pantoprazole for injection (80 mg, qd, ivgtt) for inhibiting gastric acid secretion, glucose and sodium chloride injection (500 mL, qd, ivgtt) for fl uid supplementation and sodium bicarbonate tablets (0.6 g, tid), etc. On the second day after admission, painless gastroscopy lithotripsy was performed. The abdominal pain, acid reflux, heartburn disappeared after five days treatment, and the patient did not have edema of both lower extremities, and then the patient was released from the hospital. At the time of discharge, the patient was given sodium bicarbonate tablets (0.6 g, tid), pantoprazole sodium enteric-coated capsules (40 mg, qd), colloidal bismuth pectin (0.15 g, qid), amoxicillin capsules (1.0 g, bid), clarithromycin tablets (0.5 g, bid), and enjoined to return visit five days later. The patient was re-admitted for further lithotripsy on the 6thday after discharge, the patient was found to have mild edema of the both lower extremities and weight gain (2.3 kg) during the physical examination, and edema area included the dorsum of feet, ankle and calves, simultaneously there was a pitting on the finger press part. After examination, cardiogenic, renal, liver and malnutrition edema were excluded.Subsequently, we related it to the continuous intake of pantoprazole sodium enteric-coated capsules, and stopped the drug. On the second day, the patient was treated with furosemide (20 mg, qd), raised the limbs and massaged calves from bottom to top. Gradually,edema reduced, and completely subsided on the next day, weight was back to normal. Furthermore, edema of both lower extremities did not appear again in the hospital.

R975

B

1672 – 8157(2017)05 – 0321 – 03

张晋秀，女，主任药师，主要从事临床药学工作。

E-mail：1254251733@qq.com

2017-03-22

2017-06-11）