黑色素瘤切除术后肺栓塞抗凝治疗的药学监护

曹 畅，史 涛，王 卓，张文静（.厦门大学附属成功医院药剂科，福建 厦门 36000；.长海医院药剂科，上海 0008）

黑色素瘤切除术后肺栓塞抗凝治疗的药学监护

曹 畅1,2，史 涛1，王 卓2，张文静2（1.厦门大学附属成功医院药剂科，福建 厦门 361000；2.长海医院药剂科，上海 200082）

1例49岁男性患者，右足恶性黑色素瘤手术切除后出现胸闷、胸痛，诊断为“急性肺血栓栓塞症”，给予抗凝、抗感染及对症治疗。临床药师对患者进行全程药学监护，包括结合指南和专家共识评估病情分级、协助制定抗凝方案、根据监测指标调整抗凝剂量、监护不良反应、进行心理干预、指导患者学会自我管理。患者INR达到目标值，病情平稳后出院。

癌症相关栓塞；肺栓塞；抗凝治疗；药学监护

[KEY WORDS]Cancer-associated thrombosis; Pulmonary embolism; Anticoagulant therapy; Pharmaceutical care

1865年Trousseau发现了恶性肿瘤相关的高凝状态[1]，静脉血栓栓塞是恶性肿瘤第二大主要致死原因，恶性肿瘤患者的发生风险是无恶性肿瘤患者的4 ～7倍[2]。肺栓塞是内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环功能障碍的病理生理综合征，约20%的肺栓塞发生于手术后，占术后死亡总数的15%[3]，药物治疗主要是抗凝和溶栓。本文介绍1例临床药师对肿瘤切除术后肺栓塞患者的全程药学监护，为肿瘤相关血栓的合理用药及相关监护提供参考。

1 病例概况

患者，男性，49岁，主诉“右小趾黑色肿物8年余，增大伴破溃2个月余”，以“右足恶性黑色素瘤”收入院。患者8年前发现右小指外侧有一指甲盖大小黑色肿物，未引起重视，2个月前发现破溃流血，病理活检结果为：右足恶性黑色素瘤。全麻下行右足恶性黑色素瘤切除+第4、5足趾截除+右侧腹股沟淋巴结清扫术，术后半月患者出现右胸痛、胸闷、咳嗽伴出汗，急诊行肺动脉CT造影检查，提示右肺栓塞。

查体：T 36.8 ℃，P 80 次·min-1，R 20次·min-1，BP 120/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），胸廓未见异常，胸骨无压痛，乳房正常对称，呼吸运动未见异常，肋间隙未见异常。叩诊清音，呼吸规整，双肺未闻及干、湿啰音。右足第4、5趾已切除，伤口敷料干燥，右足背动脉搏动良好，右腹股沟伤口敷料干燥。

辅助检查：右足肿物活检免疫病理：右足恶性黑色素瘤。肺动脉CT增强：右肺动脉干及右肺上、下动脉栓塞，右肺下叶节段性不张，两侧少量胸腔积液。

临床诊断：1）急性肺血栓栓塞症（右下肺动脉栓塞）；2）右足恶性黑色素瘤切除术后；3）右腹股沟淋巴结清扫术后。

2 主要治疗经过

患者确诊急性肺血栓当天立即给予低分子肝素钙（0.7 mL，q 12 h，ih），血浆D-二聚体4.65 μg·mL-1，INR 1.2，T 38.2 ℃，WBC 13.45×109·L-1，伤口有少许渗液，周边红肿，医嘱给予左氧氟沙星（0.5 g·d-1，ivgtt）抗感染。第2天患者伤口红肿渗液较前严重，加用甲硝唑（0.5 g·d-1，ivgtt）抗厌氧菌，加用华法林（6 mg·d-1，po）抗凝，INR 1.9。第4天，患者刷牙时牙龈出血，身上无红点、无瘀斑，无血尿、便血，INR升至3.5，超出目标范围，调整华法林用量至4.5 mg·d-1；药师叮嘱患者用棉签擦拭代替刷牙，建议停用甲硝唑，并将左氧氟沙星改为莫西沙星（0.4 g·d-1，ivgtt），医生采纳。第5天，T 37.1 ℃，WBC 8.42×109·L-1，INR 3.2，治疗同前。第7天，患者伤口敷料干燥，停用抗生素，INR 2.8，已在目标范围（2.0 ～ 3.0），停用低分子肝素。第8、9、10天患者INR 2.5、2.3、2.3达平稳，医嘱予以出院，维持华法林4.5 mg·d-1。

3 临床药学监护

3.1 肺栓塞发生原因的分析

高凝状态也称为血栓前状态，是由多种病理因素共同引起机体内血管内皮细胞损伤以及凝血、纤溶、抗凝系统等功能失调，从而进一步引起机体血液凝固性增高[4]。肿瘤细胞可以诱发血小板聚集并释放组织因子（TF）、癌促凝因子（CP）及炎症介质（如IL-6）的大量释放，导致血液凝固性增强[5]。另外，肿瘤血管内皮细胞不完整、血管壁薄、通透性大，大量肿瘤代谢产物容易渗漏入血液，激活凝血系统形成高凝状态[6]。该患者恶性黑色素瘤8年，长期处于高凝状态，加之有术后制动史，促使了血栓的形成。

3.2 病情分级的评估

根据《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识（2015）》（《共识》）[7]，患者黑色素瘤8年余增大伴破溃（活动期），截趾术后制动半月余，存在肺栓塞的两项高危因素，wells评分2.5分，栓塞发生的可能性为中度可能。经肺动脉CT确诊后，患者sPESI[8]评分1分，住院期间无休克或低血压、无右心功能不全、无心肌损伤，按照危险度分层属于肺栓塞中低危组[8]。

3.3 协助抗凝药物的选择

患者存在治疗矛盾：1）患者截脚趾手术半月余，伤口未愈，此时给予抗凝处理会延缓伤口的正常愈合，更严重的可出现大出血。2）患者肺栓塞且肿瘤高凝体质，不及时治疗可能出现血管阻力突然增加继而冠状动脉和脑动脉供血不足导致晕厥甚至死亡。权衡利弊后，临床药师和医生一致认为应立即实施抗凝治疗，同时密切监护患者的凝血指标，防止大出血，并做好相应的抢救准备。

《共识》指出抗凝治疗可选择的药物有肝素、低分子肝素、华法林和新型口服抗凝药。非维生素K依赖的新型口服抗凝药（non-vitamin K-dependent new oral anticoagulants，NOAC），包括直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）和 Xa 因子抑制剂（阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班）。目前NOAC得到的数据几乎都是间接来源于子群分析，没有专门针对癌症人群的研究[9]，且肿瘤相关血栓栓塞症指南均未推荐NOAC在癌症相关血栓中的应用[10]，分析原因可能是肿瘤患者化疗对消化道和肝肾功能影响较大，会影响NOAC的吸收、分布、代谢和排泄[11]。研究表明血液透析可去除60%的达比加群酯，利伐沙班和阿哌沙班与蛋白结合性高，因此血液透析不能解救[10]。NOAC没有特异的拮抗剂逆转其抗凝作用，仍缺乏长期安全性有效性的大型临床数据[12]。NOAC没有合适的监测指标，虽然NOAC本身不需要监测凝血功能及其药物浓度，但发生大出血时监测药物浓度十分必要。另外NOAC价格昂贵，且不适用于孕妇、儿童、瓣膜病及严重肾功能不全患者，大多数患者仍需使用传统抗凝剂治疗[10-12]。低分子肝素钙分子量小、出血倾向低，无需监测血小板数，皮下注射使用方便。华法林在过去半个世纪应用中已证实抗凝疗效确切、INR监测技术成熟、可用维生素K对抗且价格低廉。鉴于患者术后伤口未愈和潜在的抗凝风险，临床药师协助医生选择低分子肝素钙桥接华法林方案。

3.4 调整抗凝药物剂量

患者初始治疗方案为按体质量给予0.7 mL低分子肝素钙，并测得使用低分子肝素后INR 1.2。为充分抗凝，临床药师和医生一致认为要尽快联用华法林。华法林生物利用度高，口服90 min后血药浓度达峰值，半衰期为36 ～ 42 h，在肝脏代谢。华法林只能等到体内已活化的凝血因子大部分代谢后才能显现其抗凝作用，因此给药后抗凝作用起效较慢，起效时间为2 ～ 3 d。《共识》指出采用华法林作为长期用药，应该有一个短期的、至少5 ～ 7 d的过渡期，联用注射型抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠）与华法林，直至INR达到目标值2.0 ～ 3.0。有研究[13]显示抗凝治疗时给予华法林6 mg的负荷量患者较无负荷量的患者INR更快达标，住院时间明显缩短，在给予密切监视INR情况下不增加出血风险。 为使患者尽快达到目标INR，第2天联用负荷剂量华法林（6 mg，qd）。第4天患者INR 3.5并有出血症状。药师认为此时INR的升高除了可能与华法林高剂量有关以外，还与药物相互作用有关：华法林是S-异构体和R-异构体的消旋混合物，S型比R型的抗凝效率高5倍，分别被细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYPlA2所代谢[14]。甲硝唑抑制CYP2C9的活性，导致S-华法林在血中的浓度增高。左氧氟沙星杀死肠道细菌，抑制其产生维生素K而影响凝血酶原合成；同时左氧氟沙星可抑制细胞色素P450介导的代谢，从而使华法林的抗凝作用增强[15]。因莫西沙星对细胞色素P450影响较小且抗厌氧菌，药师建议停用甲硝唑，将左氧氟沙星换成莫西沙星并减少华法林的用量至4.5 mg，医生采纳。第7天患者INR 2.8，第2次达到目标值，停用低分子肝素；第8 ～ 10天患者INR（2.5、2.3、2.3）稳定在目标范围，故嘱患者规律服用华法林（4.5 mg，qd）。

3.5 监测不良反应

患者治疗第4天刷牙时牙龈出血，药师建议患者改用棉签蘸生理盐水擦拭漱口。此不良反应除了前述的华法林高剂量和抗菌药物相互作用外，可能也与患者发热和低白蛋白体质有关。华法林通过抑制维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ而发挥抗凝作用，发热时凝血因子分解代谢增加，机体对华法林敏感性增加[16]。此外，维生素K能通过华法林非敏感途径生成有活性的还原型维生素K（KH2）抵消华法林的抗凝作用[17]。发热会影响患者的食欲，食源性维生素K的摄取减少，华法林作用增强。患者手术后白蛋白水平偏低（28.9 g·L-1），致使游离的华法林增多，抗凝作用增强。经过给药调整和口腔清洁方式改变，患者未再出现相关不良反应。

3.6 进行心理干预

良好的心理状态有利于疾病的康复，心理干预能减缓患者心理压力和不良情绪，提高患者的心理健康水平[18]。临床药师对患者进行全程的心理疏导，患者较突出的不良心理情绪表现为：①悲观：患者恶性肿瘤进展截趾，又发生肺栓塞，对生活悲观失望，自我价值感降低。药师主动与患者沟通，耐心倾听患者的心理感受，鼓励其家属和朋友多探视和关怀患者。②多疑：患者总爱猜测疾病的发展情况，怀疑他人对自己有所隐瞒，过分关注自身的疾病和自己的主观感受。药师引导患者关注外界事物，分散对疾病的注意力，调整好心态，战胜焦虑抑郁。③抵抗情绪：患者出现不良反应后，担心会大出血不肯继续服药。药师向患者讲解肺栓塞相关的基本知识和治疗过程，提高患者的认知能力使其尽快适应治疗。④依赖心理：患者入院后一直被照顾，习惯性地依赖他人，消极治病。临床药师引荐治疗效果良好的病友与患者沟通，从心理上调动患者主观能动性，带动患者积极主动学习抗凝知识，增强战胜疾病的信心。

3.7 指导自我管理

患者肺栓塞需要长期服用华法林，依从性直接影响患者的远期并发症和预后情况[19]，出院后没有医生和药师的监督和监护，因此要培养患者的自我管理能力[20]。①按时服药：药师建议患者按时服药；服药后在日历上打钩，每天睡前检查日历有无打勾。万一漏服，当天想起来立即补服，第2天想起来先不补服，要咨询医生。②监测INR：出院时患者INR已达标，出院后1周测定INR 1次，待INR稳定后每月复查1次，INR目标范围2.0 ～ 3.0；若出现皮下出血点、瘀斑、牙龈出血、尿血、便血等情况，需联系医生；若出现持续的肢体麻木、不对称水肿、呼吸困难、胸闷、头晕，要立刻联系医生。③注意饮食：注意绿叶蔬菜食用量每天均衡，常见的食品如动物的肝脏、肥肉、蛋黄、豆浆、绿茶、姜、蒜、葡萄柚、芒果、人参、枸杞、西洋参等会影响华法林的疗效[21]。临床药师采取互动式的用药教育督促患者学会自我管理，做完用药教育后让患者复述用药教育内容，根据其复述的完整性和流利度判断患者的掌握情况，并进行不定时抽查提问，加深患者的理解和记忆。出院后电话随访，患者可以完整流利的说出用药教育内容，INR维持在2 ～ 3，抗凝效果尚可。

综上，对于肿瘤术后合并栓塞的患者，治疗上要充分衡量抗凝的收益和风险，建议选择有监测指标和相应拮抗剂的抗凝药物；要根据监测值及时调整抗凝剂量，并密切监测不良反应；关注患者的心理健康、引导积极的情绪，对疾病的预后有重要的意义；培养患者的自我管理能力，使其知晓异常体征、食物与药物相互作用等基本知识，形成规律的服药和监测习惯，对其出院后长期抗凝的有效性和安全性有重要意义。

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Pharmaceutical care on the anticoagulant therapy of a patient with pulmonary embolism after melanoma resection

CAO Chang1,2, SHI Tao1, WANG Zhuo2, ZHANG Wen-jing2(1. Department of Pharmacy, Affiliated Success Hospital of Xiamen University, Xiamen 361000, China; 2. Department of Pharmacy, Chang Hai Hospital, Shanghai 200082, China)

One 49-year-old male patient, who felt chest tightness and chest pain after resection of malignant melanoma of the right foot, was diagnosed as acute pulmonary embolism. The patient was given anticoagulant, anti-infective and symptomatic treatment. The clinical pharmacists carried out the whole course pharmaceutical care for the patient, including using guidelines and expert consensus to assess the disease status, develop anticoagulant regimens, adjust anticoagulant dosage according to monitoring index, monitor adverse drug reaction, conduct psychological intervention and instruct the patient to learn self-management. After the therapy, the patient reached target value of INR and was discharged with stable condition.

R969.4

A

1672 – 8157(2017)05 – 0278 – 04

上海市卫生计生系统重要薄弱学科建设计划项目（2016ZB0303-01）

张文静，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：zhangwenjingahmu@163.com

曹畅，女，主管药师，主要从事临床药学工作。

E-mail：1612407375@qq.com

2017-05-03

2017-09-11）