系统性红斑狼疮微循环障碍发病机制的研究进展*

于丽源，刘坚，张瑶，方险峰

（1.广西中医药大学 研究生学院，广西 南宁 530222；2.广西中医药大学附属瑞康医院 皮肤病与性病科，广西 南宁 530222）

.综 述.

系统性红斑狼疮微循环障碍发病机制的研究进展*

于丽源1，刘坚1，张瑶1，方险峰2

（1.广西中医药大学 研究生学院，广西 南宁 530222；2.广西中医药大学附属瑞康医院 皮肤病与性病科，广西 南宁 530222）

系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的自身免疫性疾病，血管炎作为最基本的病理表现贯穿整个疾病发生发展过程中，微血管的改变加速SLE微循环障碍的发生。微循环障碍这一重要的发病环节，使得SLE患者出现全身多系统、多器官损伤的表现。本文就系统性红斑狼疮并发微循环障碍的发病机制及其影响因素进行综述。

系统性红斑狼疮；微循环障碍；发病机制；研究进展

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种由于自身抗体功能亢进，以免疫炎症为改变的系统性结缔组织病。SLE好发于15～40 岁育龄女性，临床上有多种表现，可以累及全身任何系统和脏器，病变复杂多样。

1 发病机制的概述

SLE的病因尚不清楚，现在发现SLE发病因素与遗传、紫外线照射、病毒感染、环境污染、性激素、服用药物等有关系。发病机制是自身免疫调节异常导致了机体免疫功能的紊乱，进一步导致细胞因子网络失衡，从而失去了自身免疫耐受。其免疫特征为自身反应性B细胞异常活化增殖、T细胞免疫抑制功能降低，结果患者体内产生大量高滴度的自身抗体，抗原抗体结合形成免疫复合物（immune complexes, IC）。IC可以在全身各个脏器的血管壁沉积，激活补体，激活内皮细胞、刺激了炎症介质的释放，导致血管炎症损害，进一步致血管狭窄、阻塞，血管壁纤维化，动脉的僵硬度增加，弹性降低，造成严重的血管壁炎症和坏死。所以，SLE的组织病理学改变有血管扩张、红细胞外渗等血管炎性表现,微血管的改变造成SLE微循环障碍的发生。

SLE造成患者全身多系统、多器官损伤，微循环障碍可以说是多种靶器官受累的一个重要发病环节。长期的微循环灌流障碍，造成了局部缺血、缺氧，代谢产物堆积，进一步引起组织器官的损伤破坏，导致病情加重。

2 微循环障碍的影响因素

微循环障碍的病理变化可分微血管的异常、微血流的异常、血管通透性异常。这几种变化可以先后或同时存在，不同病理过程的微循环障碍的突出表现可以不同。

SLE患者栓前状态是血管内皮细胞、血小板、凝血和纤溶系统等发生改变，血管内壁破损、内皮下胶原暴露，导致机体促凝和抗凝系统平衡失调，引起易于血栓形成的病理状态。所以，血栓形成倾向主要与血管内皮细胞损伤，血小板活化及抗心磷脂抗体阳性等多种因素有关[1]。

2.1 血管内皮素和一氧化氮

血管内皮损伤是微循环障碍发生、发展的基础，在SLE发病过程中起着重要作用。血管内皮素（endothelin, ET）和一氧化氮（nitric oxide,NO）是一对与血管内皮功能密切相关的生物活性物质。1991年，Julkunen[2]就实验证实SLE患者体内ET浓度明显增加。潘云峰等[3]观察了46例SLE患者血浆中抗血管内皮细胞抗体（antiendothelial cell antibodies, AECA），并同步检测血浆中 ET水平，结果提示活动期SLE患者组AECA及ET阳性率明显较非活动期及正常对照组高，ET阳性的SLE患者皮肤黏膜损害、浆膜炎、肾损害发生率较ET阴性患者明显增高，表明内皮细胞释放ET，加重了SLE症状。

内皮素是主要由血管内皮细胞分泌的具有多种生物学功能的活性多肽，它的释放与内皮细胞受损有关[3]。ET作为目前已知的、体内缩血管作用最强的物质，主要参与血管张力水平的调节[4]。SLE患者血中的ET明显增高，加重微循环血管的异常收缩，使之造成血管内皮通透性改变，进一步血流速度减慢、血量减少，加速血管炎的发生。

NO作为一种内源性舒张因子，可以参与细胞间信息的传递，是一种重要的调节因子。正常情况下，它能增强血管通透性，舒张血管。但合成分泌异常可以增强环氧化酶活性，使炎症介质如前列腺素、白三烯和血栓素增加[5]。查阅文献，国内外的研究结果相似，都检测出了系统性红斑狼疮患者体内有不同程度的NO水平异常。高水平的NO参与了炎症反应、组织损伤和免疫调节，NO的细胞毒作用导致血管收缩和舒张功能失调，加速了SLE病程的发展[6]。SLE患者体内ET和NO的合成及分泌异常，并且二者之间相互作用，导致系统性红斑狼疮微循环的变化。

2.2 膜糖蛋白CD62P

研究表明血栓形成是SLE患者发病和死亡的重要原因之一。Ekdahl等[7]发现，SLE患者的血小板持续活化降低诱导血栓形成阈值，加重了SLE的血栓性症状。

在血栓形成的过程中，血小板活化是重要环节。血小板膜糖蛋白微粒P选择素（CD62P），能介导中性粒细胞与活化的血小板和内皮细胞黏附，其在正常情况下为低程度表达。当血小板被激活后，CD62P含量升高，从而易于引发血栓形成。同时，活化的血小板与单核细胞也可结合形成聚合体，加重血液的高凝反应。国内何斌等[8]的实验研究表明，SLE患者CD62P、血小板-单核细胞聚合体（platelet-monocyte aggregates, PMA）均明显高于对照组，证实了SLE易栓症的病理与SLE患者血小板和炎症细胞活化有关。所以，血小板活化可能是系统性红斑狼疮活动中的关键环节，并进一步加重SLE的急性炎症和组织损伤。

2.3 血清D-二聚体

血清D-二聚体（D-dimer, DD）是纤溶过程中，纤维蛋白降解产生的多种复合物，它是确定体内继发纤溶和高凝状态的指标。王福党等[9]研究结果显示，活动期SLE患者处于高凝状态和纤溶活化，其DD指数明显高于稳定期及健康对照组。原因可能与以下因素有关：调节蛋白-蛋白C-蛋白 S是一种重要的抗凝通路，SLE患者体内的IC影响了血管内皮细胞，进而激活了抗凝通路，使凝血酶大量生成，导致纤溶酶原活性增强，使纤维蛋白降解加快，加快了DD生成。

总之，SLE患者的栓前状态是血小板活化、高凝及纤溶改变相互作用形成的。监测其血浆中的 CD62P及D-二聚体的变化为临床抗血小板及抗凝治疗、控制血栓前状态的发展，改善SLE患者的预后均有重要意义。

2.4 抗心磷脂抗体

抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody, ACA）是一种自身抗体，多见于SLE及其他自身免疫性疾病。ACA可通过多种机制导致血栓形成，造成血栓性血管损害，它是SLE发生动静脉血栓栓塞确定的危险因子。多项研究发现ACA与血栓形成、血小板减少、自然流产关系密切[10]。ACA与血管内皮细胞的磷脂成分结合形成复合物，继发血管内皮损伤，抑制内皮细胞释放前列腺素，从而促进血小板聚集，同时血纤维蛋白溶解酶原转变为血纤维蛋白溶解酶的速度减慢，纤维蛋白裂解程度下降等一系列机制诱发加重高凝状 态。

查阅文献，王玉萍等[11]研究发现，比较SLE患者与健康人的血液流变学指标，差异均有统计学意义。并且经过动态观察，发现活动期患者经过一段时间的正规治疗转为稳定期后，其血液流变学指标，如全血粘度、全血还原粘度、血浆粘度、红细胞压积、血沉等指数，也趋向于正常，说明血流变的改变与病情的轻重有一定的平行关系。

血液流变学变化受多种血液成分变化的影响，全血粘度受红细胞压积的影响，血浆粘度受血浆蛋白，尤其是纤维蛋白原的影响，它们均随着血液成分的增加而增高，反之则降。各种血液成分变化使血沉增快，最终也使血液粘度升高。血液粘稠度升高加上纤维蛋白原易形成网状结构，使微循环阻力增加，血液有效灌注量减少，致使毛细血管严重阻塞，从而加重血管病变和血栓形成等变化。

3 其他自身抗体

3.1 抗中性粒细胞胞浆抗体

在SLE的血管炎的基本病理表现中，抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA）是诊断原发性系统性血管炎的标志抗体[12]。国外有学者[13-14]已经建立了ANCA激活中性粒细胞诱导的血管炎动物模型，它可以激活中性粒细胞后使产生的粘附分子、细胞因子脱颗粒，同时释放氧自由基，损伤血管内皮，导致了微血管周围出现渗出、出血，影响正常微循环灌注。

3.2 抗内皮细胞抗体

1971年Lindquist和Osterland首次报道了抗血管内皮细胞抗体（anti-endothelial cell antibodies,AECA），证明它对血管炎性疾病的诊断和判断疾病的活动性有一定参考价值[15]，为血管受损和血管炎的标记，有潜在的致病性。在微循环中，AECA致内皮细胞损伤后,暴露血管内膜胶原，血管内膜通透性增加，屏障功能损害，释放进入循环系统的的炎症因子增加进一步加重微血管的阻塞和变形。

综上所述，微循环变化参与了系统性红斑狼疮的病理过程，微循环障碍是系统性红斑狼疮发病的重要机制之一。影响SLE微循环的因素非常多，确切机制还不十分清楚，有待于进一步探讨研究。微循环变化造成系统性红斑狼疮多种靶器官损伤破坏，反之，组织器官的损害又进一步使病情加重。故从微循环角度探讨SLE的发病机理和防治措施，为有关SLE的研究开辟新的诊断、治疗前景。

[1]周建耀,刘佳林,林暖, 等. 系统性红斑狼疮患者血栓前状态检测的临床意义[J]. 中国实用内科杂志, 2002, 22(26):101- 102.

[2]Julkunen H,Saijonma O, Gronhagen C, et al. Raised plasma concentrations of endothelin in systemic lupus erythematosus[J].Ann Rheum Dis, 1991, 50(7): 526-527.

[3]潘云峰, 汤美安, 张晓, 等. 抗内皮细胞抗体及内皮素在系统性红斑狼疮中的致病作用[J]. 中国免疫学杂志, 2002, 16(7):394-395.

[4]李永伟, 韩咏梅, 张新华, 等. 系统性红斑狼疮患者血浆血管假性血友病因子和内皮素水平[J]. 中华内科杂志, 2007,46(2): 156.

[5]韩世新, 李久宏, 高奎斌, 等. SLE患者血浆中神经肽Y、内皮素和一氧化氮的检测及意义[J]. 大连医科大学学报,2004,26(1): 14-16.

[6]赵欣欣, 赵丽娟. 系统性红斑狼疮患者血浆一氧化氮及过氧化脂质的变化[J]. 中华风湿病学杂志, 1999, 3(1): 36-38.

[7]Ekdahl KN, Bengtsson A, Andersson J, et al. Thrombotic disease in systemic lupus erythematosus is associated with a maintained systemic platelet activation[J]. BJH, 2004, 125: 74-78.

[8]何斌, 顾健, 石建霞, 等. VEGF、CD 62P和PMA与SLE患者易栓状态关系研究[J]. 血栓与止血学, 2008, 14(4): 157-159.

[9]王福党, 刘藓茹, 桑沛霞, 等. SLE患者血浆GMP-140、D-二聚体检测及意义[J].中国现代医学杂志, 2003, 13(7): 45-47.

[10]吕娅萍. 系统性红斑狼疮血瘀证目征与血栓前状态关系探讨 [D]. 南昌: 南昌大学, 2009.

[11]王玉萍, 浦春, 陆进明, 等. 系统性红斑狼疮患者血液流变学变化及临床意义[J].中国血液流变学杂志, 2006, 16(3):451- 452.

[12]阿依古力.玉素甫, 罗德梅, 杨克健, 等. 系统性红斑狼疮患者甲皱微循环与抗中性粒细胞浆抗体的关系[J].新疆医科大学学报, 2006, 29(9): 882-883.

[13]Cid MC.New developments in the pathogenesis of systemic vasculitis[J]. Curr Opin Rheumatol,1996,8(1): 1-11.

[14]Michael C, Sneller MD, Anthonys, et al. Pathogenesis of vasculitis syndromes[J]. Adv Rheumatoh, 1997, 81(1): 221-242.

[15]郑文洁, 唐福林, 赵岩, 等. 系统性血管炎中抗内皮细胞抗体的检测及其靶抗原研究[J]. 中华医学杂志, 2005, 85(46):3272- 3276.

（胥洪娟 编辑）

Pathogenesis of systemic lupus erythematosus associated with microcirculation disorder*

YU Liyuan1, LIU Jian1, ZHANG Yao1, FANG Xianfeng2
(1. Graduate School, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning, Guangxi 530222, China;2. Department of Dermatological and Sexually Transmitted Disease, Ruikang Hospital Af fi liated to Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning, Guangxi 530222, China)

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a typical autoimmune disease. Vasculitis is the basic pathological change and it caused the SLE microcirculation disorder. Microcirculation disorder is one of the important links in the SLE pathogenesis, and it makes a wide variety of target organ damage involving multi-organ and multisystem. In this review, we give an overview on the pathogenesis and in fl uences of SLE associated with microcirculation disorder.

systemic lupus erythematosus; microcirculation disorder; pathogenesis; research progress

R593.241

A

10.19338/j.issn.1672-2019.2017.08.007

2017-05-26

国家自然科学基金资助项目(81260593)

方险峰, E-mail: fxf777@qq.com