以多发性急性脑梗死为表现的Trousseau综合征临床及影像学特点分析

2017-10-17项正兵吴凌峰吴晓牧

中风与神经疾病杂志 2017年9期

黄刚，袁敏，项正兵，吴凌峰，吴晓牧

黄刚，袁敏，项正兵，吴凌峰，吴晓牧

目的探讨以多发性急性脑梗死为表现的Trousseau综合征临床、实验室检查及影像学特点。方法收集了11例以多发性急性脑梗死为表现的Trousseau综合征患者的临床资料、实验室检查、影像学资料，进行总结分析。结果11例患者男性4例，女性7例，年龄为45～80 岁；肺癌4例，肺癌伴肝转移2例，直肠癌1例，胰腺癌1例，胃癌2例，卵巢癌1例；D-二聚体为10.11～40.56 mg/L，平均为29.10 mg/L；头磁共振表现为多个动脉支配区的多发性脑梗死。结论肿瘤相关性多发性急性脑梗死是Trousseau综合征的一种表现形式，其表现特点为累及多个动脉支配区的多发性急性脑梗死伴有血D-二聚体显著升高，这些特征性表现可以作为隐匿性癌症的线索之一。

Trousseau综合征；脑梗死；恶性肿瘤；磁共振

Abstract：ObjectiveTo investigate the clinical，laboratory and imaging features of Trousseau syndrome with multiple acute cerebral infarction.Methods11 cases of Trousseau syndrome with multiple acute cerebral infarction were collected. The clinical data，laboratory examination and imaging data were collected and analyzed.ResultsThere were 4 cases of male and 4 cases of female，aged 45～80 years；4 cases of lung cancer，2 cases of lung cancer with liver metastasis，1 case of rectal cancer，1 case of pancreatic cancer，2 cases of gastric cancer，1 case of ovarian cancer；D-dimer was 10.11～40.56 mg / L with an average of 29.10 mg/L；head magnetic resonance showed multiple cerebral infarctions in the arterial innervation region.ConclusionTumor-related multiple acute cerebral infarction is a manifestation of Trousseau syndrome，which is characterized by a significant increase in multiple D-dimer associated with acute cerebral infarction involving multiple arterial areas. These features Performance can be used as one of the clues to occult cancer.

Keywords： Trousseau syndrome； Cerebral infarction； Malignancy； Magnetic resonance

肿瘤相关性多发性急性脑梗死是Trousseau综合征的一种表现形式，其产生与潜在恶性肿瘤相关。其表现多种多样，急性脑梗死可以为单发病灶，也可以为单个动脉支配区多发病灶或多个动脉支配区的多发病灶。近年来越来越多以多个动脉支配区的多发病灶急性脑梗死的Trousseau综合征病例被发现并报道，且已报道的病例多与胃癌，肺癌，胰腺癌和卵巢癌等肿瘤有关。现收集了11例我院神经内科诊治的以多发性急性梗死为表现的Trousseau综合征患者的临床病例资料并分析如下。

1 对象与方法

1.1 一般资料 11例患者均来自于2012年1月～2017年1月在江西省人民医院诊断为多发性急性脑梗死合并恶性肿瘤的患者，所有患者的急性脑梗死均为头磁共振弥散加权像证实，恶性肿瘤符合隐匿性躯体恶性肿瘤的诊断(即在脑梗死后经检查发现恶性肿瘤，除外了颅内肿瘤及转移瘤)。

1.2 方法所有的患者均行了头MRI+MRA，胸部CT，颈部血管彩超，腹部彩超，动态心电图，心脏彩超，经食道彩超，胃镜，PET检查，头MRI增强，微栓子监测；血液方面的检查：D-二聚体、纤维蛋白降解产物、肿瘤相关标记物检测、风湿结缔组织病相关系列、抗心磷脂抗体。

2 结果

2.1 临床资料男性4例，女性7例，年龄为45～80岁，所有11例(100.0%)患者有神经症状，包括偏瘫(n=11)，面神经麻痹(n= 2)，视力降低(n=1)，头晕(n=6)，构音障碍(n= 4)，意识障碍(n=2)，共济失调(n=2)。1次脑梗死(n=5)，2次脑梗死(n=6)。肺癌(n=4)肺癌伴肝转移(n=2)，直肠癌(n=1)，胰腺癌(n=1)，胃癌(n=2)，卵巢癌(n=1)(见表1)。血管危险因素(n=3)：高血压病(n=1)，糖尿病合高血压病(n=1)，吸烟(n=2)。

2.2 辅助检查 (1)头部磁共振示：多发性脑梗死(n=11)；双侧大脑均有病灶(n=11)；前循环脑梗死(n=3)，前后循环脑梗死(n=8)；2支脑动脉支配区梗死(n= 0)，3支脑动脉支配区梗死(n=3)，4支及4支以上脑动脉支配区梗死(n=8)；脑梗死病灶数：1例为3个，10例均≥10个；8例为小病灶，3例为大小病灶共存；(见表1、图1)；(2)头部MRA示：动脉硬化(n=4)，动脉无异常(n=7)，无动脉狭窄(n=11)；(3)胸部及腹部CT(n=11)：肺癌(n=4)肺癌伴肝转移(n=2)，直肠癌(n=1)，胰腺壶腹癌(n=1)，卵巢癌(n=1)，胃镜检查(n=2)：胃癌(n=2)；(4)颈部血管彩超(n=11)：颈动脉内膜增厚(n=2)，颈动脉内膜增厚并斑块形成(n=2)，颈动脉未见异常(n=7)；(6)动态心电图(n=11)未见异常；心脏彩超(n=11)：二尖瓣轻度返流(n=2)，余(n=10)未见异常；经食道彩超(n=3)未见异常；微栓子监测(n=4)均为阳性；(6)D-二聚体(n=11)(见表1)为10.11～40.56 mg/L(正常值0～0.55 mg/L)平均为29.10 mg/L(1例患者初

次发脑梗死时D-二聚体为21.04 mg/L，出院复查为30.22 mg/L，1 m后再次脑梗死D-二聚体为40.56 mg/L)；纤维蛋白降解产物(FDP)(n=11)10～149.12(正常值0～5 mg/L)平均为70.62 mg/L；肿瘤系列检查(n=11)：甲胎蛋白(AFP)正常(n=11)，癌胚抗原(CEA)19.36 ng/ml(n=1)，糖类抗原199(CA-199)>1000.00 U/ml (n=3) 100～1000 U/ml (n=5)；糖类抗原125(CA-125)102～2357 U/ml (n=6)，糖类抗原153(CA-153)>300.00 U/ml (n=2) 103～300 U/ml (n=3)；ENA谱(n=11)无异常；抗心磷脂抗体(n=11)阴性，血常规(n=11)均正常。

2.3 治疗及预后首次脑梗死并恶性肿瘤的患者(n=6)：5例放弃治疗自动出院，1例给以低分子肝素治疗未在发急性脑梗死，但后因肠道大出血死亡；首次脑梗死未发现恶性肿瘤的患者(n=5)：均给以了阿司匹林100 mg/d氯吡格雷75 mg/d，1～5 m后再次出现急性脑梗死，并发现了恶性肿瘤，放弃治疗自动出院。

表1 以多发性急性梗死为表现的肿瘤相关性脑梗死临床资料、影像学及肿瘤部位

*小病灶为病灶最大轴位直径≤10 mm，10 mm<中病灶直径≤30 mm，大病灶直径>30 mm

3 讨论

Trousseau综合征是由Armand Trousseau首先发现并描述的，其在1865年报道1例以迁移性血栓为首发的临床表现的隐匿性胃癌的病例[1]，以后肿瘤患者病程中出现了凝血机制异常(高凝状态)而引起的临床症状被定义为Trousseau综合征，并恶性肿瘤和血栓形成之间的关联被确立，有许多研究已经表明几乎所有类型的恶性肿瘤会出现高凝状态的激活，而恶性肿瘤患者的血栓栓塞发生率约为1%～11%[1]，早期认为血栓栓塞与腺癌(如胰腺癌，胃癌或肺癌)明确相关，随着临床医师对该病认识增高，发现其他非腺癌的肿瘤患者也会发生血栓栓塞。恶性肿瘤相关的血栓栓塞的临床表现包括自发性复发性移位静脉血栓形成，动脉血栓形成，微血管病变，非细菌感染性血栓性心内膜炎、急性或慢性DIC。以肢体深部静脉血栓的多见，此外动脉性血栓栓塞的部位以脑血管最常见，其次是肺和股骨血管，有文献[2]指出大约7%肿瘤患者会发生有症状的脑血管疾病，尸体解剖肿瘤患者存在脑血管疾病约8%。但是在临床工作中恶性肿瘤作为卒中的原因经常被忽视，并且通常直到发生第二事件才被诊断。本组患者中就发生了这种现象，有6例患者均为第二次脑梗死事件才发现肿瘤，出现这种现象是临床医师对恶性肿瘤作为卒中的原因认识不足，往往在肿瘤明显或转移后才发现。

Trousseau综合征的发病机制目前不清楚，可能是人体对癌症的一种防御反应在凝血和纤溶系统上的表现，可减少或阻止肿瘤的转移，反应过强则导致血栓栓塞等并发症。而肿瘤患者出现动脉性脑梗死的发病机制可能包括了以下两种情况：(1)非细菌感染性血栓性心内膜炎(NBTE)亦称消耗性心内膜炎或恶病质性心内膜炎，是具有复杂发病机制引起高凝导致的现象。有尸体解剖研究[2，3]发现NBTE 是最常见的症状性缺血性卒中的原因，是由纤维蛋白血栓沉积在正常或者表面变形的心脏瓣膜表面所致，而且NBTE的赘生物小且容易碎，心脏彩超检出率低，经食道彩超较心脏彩超检出率稍高，约为18%。(2)高凝状态：伴癌的高凝状态机制复杂，个体差异很大，越来越多的证据表明肿瘤相关的高凝状态不仅与静脉性血栓栓塞事件相关，而且与脑梗死也相关即颅内动脉内血液凝固致脑梗死。2010年韩国及2012 年德国的研究也证明其相关性[4]。因此肿瘤相关性脑梗死可能由一种原因所致，也可能是两种原因共同的结果，但目前许多研究提示非细菌感染性血栓性心内膜炎可能是肿瘤相关性脑梗死的主要原因，特别是头磁共振显示多动脉区域多发病灶的脑梗死，国外[2]有尸解多次发现了NBTE，而且这类患者经颅多普勒(TCD)常常可检测到微栓子，其阳性率国外报道[4]约为45.9%，并认为微栓子阳性与更高的D-Dimer水平、腺癌、发生转移显著相关，国内孙葳等[5]报道了7例多发脑梗死患者行微栓子检测发现了5例阳性，本组患者有4例行了微栓子检测均为阳性，国内患者脑梗死均为多动脉区域多发病灶，微栓子的阳性率高提示了这些患者为脑栓塞，微栓子可能来自于心脏，因此，以多动脉区域多发病灶为表现的肿瘤相关性脑梗死可能是由非细菌感染性血栓性心内膜炎所致。

在一项针对伴有脑梗死的肿瘤患者的头磁共振模式的研究中[6]，在癌症患者中涉及多个动脉支配区的多发病变的DWI模式的急性脑梗死更容易地被观察到，常规卒中机制如动脉粥样硬化，心源性栓塞或腔隙性卒中的患者往往涉及一个动脉区域的单个/多个病变更容易被观察到。在涉及3个血管领域的DWI病变患者中，大约1/5的缺血性梗死是恶性肿瘤。在没有可识别的栓塞源的情况下，与癌症相关的高凝状态的局部缺血梗死占75%。应考虑癌症相关的凝固性梗死，特别是在没有其他原因明显的情况下[7]。有学者[8]通过DWI研究多个动脉区域的脑梗死中发现12例没有传统病因的3个动脉区域的脑梗死，恶性肿瘤相关脑梗死事件为9例(75%)，心房纤维性颤动患者3例，因此作者认为这类患者通过心脏彩超无瓣膜病变或心内血栓，则Trousseau综合征应成为其主要考虑因素。本组患者头磁共振显示多发性脑梗死，其表现为：9例显示3个动脉区域及以上的脑梗死，2例表现为2个动脉区域的脑梗死；8例表现为累及双侧前后循环，3例累及双侧前循环；只有1例为多个动脉区域的单个病变(为双侧前循环)，其余的均为多个动脉支配区的多发病变；这些磁共振表现与文献比较相符。通过分析文献及结合本组患者的磁共振表现，发现肿瘤相关性的动脉性脑梗死多为多动脉区域的多发病变模式，因此在临床工作中发现这种磁共振的表现模式要高度警惕恶性肿瘤所致，但是仍然要排外了心房纤颤、心脏瓣膜病、感染等可识别的栓塞源。Trousseau综合征的患者血液中的D-二聚体和纤维蛋白降解产物显著增高，这提示患者的血液系统处于高凝状态，而且与传统意义上的血栓性疾病的D-二聚体相比显著升高，因此大多数学者[4]认为Trousseau综合征与血浆D-二聚体极其升高相关，而且如不及时诊断治疗，血浆D-二聚体会呈持续性增高，反复出现脑梗死，本组患者的D-二聚体均显著升高与文献报道相符，而且本组中就有4例患者出现了反复脑梗死，其中有1例连续监测了血浆D-二聚体，表现为随着反复脑梗死，D-二聚体即呈持续性增高。有研究[4]认为以多发病灶而且病灶分散于多个动脉支配的供血区的脑梗死伴有D-二聚体显著升高是肿瘤相关性脑梗死的特征性改变，可以预测隐匿性肿瘤的存在，因此该学者[6]认为涉及DWI多个血管支配区的急性缺血性病变伴血浆D-二聚体水平显著升高是肿瘤相关性脑梗死的独立预测因素，这些实验室和放射学特征也作为隐匿性癌症的线索，但仍还要排外心源性脑栓塞、主动脉夹层等疾病，可以做相关的检查如心脏彩超、经食道彩超、主动脉彩超、动态心电图等检查可以鉴别。在本组还发现大部分患者肿瘤标志物糖类抗原(CA199，CA153和CA125)明显升高，这些标志物来源于腺瘤，目前有研究这些肿瘤标志物可能参与血栓栓塞的发病机制[9]，主要是糖类抗原的特性会导致血液凝固性升高[3，10]。因此腺瘤的患者较其他类型的肿瘤更容易发生Trousseau综合征。

Trousseau综合征治疗目前首选抗凝治疗(目前文献报道中使用最多的抗凝药物是肝素及利伐沙班)并要积极治疗肿瘤，而抗血小板治疗是无效的[2，6]。本组患者治疗效果极差，由于对该病的认识不足，有6例首次脑梗死未考虑恶性肿瘤所致，均使用了抗血小板治疗，但患者反复出现了脑梗死，表明抗血小板治疗是无效的，与文献相符[2]，另外由于患者及家属认为与恶性肿瘤相关的疾病治疗效果均差，因此本组有10例患者确诊恶性肿瘤后均放弃治疗。只有1例患者给以了低分子肝素治疗，未再发脑梗死，但是由于肠道肿瘤大出血而死亡。

综上，通过对本组患者的资料研究，旨在提高临床医师对于以多发性急性梗死为表现的Trousseau综合征认识，在临床上遇到多个动脉支配供血区出现了多发脑梗死并伴有D-二聚体、腺癌的肿瘤标志物显著升高的患者一定要警惕隐匿性恶性肿瘤的存在，排外心源性及主动脉夹层等所致脑梗死并尽快完善恶性肿瘤的排查，确诊后可用肝素治疗并预防脑梗死复发，提高患者的生存质量。

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ClinicalandimagingcharacteristicsofTrousseausyndromewithmultipleacutecerebralinfarction

HUNAGGang，YUANMin，XIANGZhengbing，etal.

(DepartmentofNeurology，JiangxiProvincePeople’sHospital，Nanchang330006，China)