别嘌醇致药物超敏反应综合征4例并文献复习

邓琳 贾亚利 陈健 吴黎明

别嘌醇致药物超敏反应综合征4例并文献复习

邓琳 贾亚利 陈健 吴黎明

别嘌呤醇；药物超敏综合征；不良反应

药物超敏综合征（drughypersensitivity syndrome，DHS）是一种药物引起的特异质反应，临床以急性广泛性皮损，伴有发热、淋巴结肿大、多器官受累（特别是肝脏）以及血液异常为特点。常见的药物有：氨苯砜、磺胺类药物、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、阿巴卡韦、别嘌醇以及米诺环素等，其他药物很少发生[1]。别嘌醇是治疗痛风和高尿酸血症主要药物。近年来，随着人们饮食结构和生活方式改变，高尿酸血症以及痛风患者日益增多，别嘌醇引起药疹的比例也逐渐增加，且该类药物引起的药疹通常病情比较严重，潜伏期较长，容易复发，死亡率高。我科近年收治别嘌醇致DHS 4例，结合文献，临床分析如下。

1 临床资料

1.1 一般资料共4例患者，男3例，女1例；年龄51～90岁，平均65.5岁；4例患者均因痛风病史口服别嘌醇。合并高血压2例，高血压伴高脂血症1例。潜伏期2～27天，平均16天。

1.2 临床表现初始症状：皮疹首发1例，发热首发1例，皮疹与发热同时出现2例；临床特点：发病急、进展迅速，皮疹广泛持续时间久；皮疹类型：2例呈麻疹猩红热型，表现为红色斑丘疹，发展至全身潮红脱屑；2例呈多形红斑型，出现水疱、大疱，伴有眼部、外生殖器和口腔黏膜损害；全身症状和体征：4例患者都有中、高度发热，体温38.5～39.4℃，平均39.0℃，发热均超过1周，最长者2周。

1.3 实验室检查4例白细胞计数均＞10×109/L，最高为12.9×109/L；嗜酸细胞均>0.5×109/L，最高为2× 109/L；肝功能异常3例，主要是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高；肾功能异常3例，主要是尿素氮和血肌酐升高；尿蛋白阳性1例。

1.4 治疗确诊后均停用别嘌醇。早期予以甲泼尼龙60～80mg/d冲击治疗，同时连用丙球蛋白静脉滴注（10～20g/d，连续3～5天），辅以抗组胺、保肝、护胃、抗感染等治疗。病情稳定后每5～7天减量1次，每次减量1/4～1/6，减至40mg/d后改为口服，逐渐减量至停药。加强眼部口腔和外生殖器黏膜部位的护理，皮损糜烂面大的患者采用暴露治疗，及时更换无菌床单，避免继发感染。

2 结果

痊愈3例，死亡1例；住院时间18～26天，平均（21.7±3.5）天。其中1例患者住院20天左右皮疹基本痊愈，因眼睛角膜上皮点状缺失和睑球粘连转入眼科进一步诊治；1例患者因并发全身器官衰竭及经济原因，住院23天自动出院，途中死亡。

3 讨论

3.1 发病机制别嘌醇超敏综合征是一种少见且严重的药物不良反应，其具体机制不甚清楚，一般认为可能与遗传、免疫、药物的代谢以及代谢产物的累积等多种因素相关。（1）遗传因素：别嘌醇在体内代谢慢，Sullivan等[2]认为有慢乙酰化遗传的个体易造成体内药物积蓄。Chan等[3]报道别嘌醇药疹与HLA存在较强的相关性，与AW33、B17/BW58呈正相关，容易导致别嘌醇过敏，与A2存在其负相关。（2）免疫介导：别嘌醇本身的代谢产物可以作为抗原引起Ⅳ型变态反应，其相应的SH基也可以激活免疫反应，与体内正常的嘌呤、核糖核蛋白或核酸产生交叉过敏，导致病程迁延、反复[4]。

3.2 临床特点（1）患者有患有痛风或者高尿酸血症而服用别嘌呤醇史，且大多数为中老年患者。本文4例均为中老年患者，且都因痛风口服别嘌呤醇后出现发热、皮疹。（2）潜伏期长：别嘌呤醇的代谢产物一氧嘌呤醇半衰期一般为8～30h，经肾脏排泄。痛风或高尿酸血症患者多伴随慢性肾功能不全，因此药物代谢时间长，排泄慢，导致药物在体内蓄积。此外，别嘌呤醇过敏反应为迟发反应，一般在15～20天左右发病。有少数患者的潜伏期达1年之久，即使停用药物，病情还继续进展[5]。因此，长期口服别嘌醇的患者，如出现发热合并皮疹时，临床医生应该多加注意，应首先考虑别嘌醇过敏。本文例3、例4潜伏期1个月，例2潜伏期2周，其中例1潜伏期<1周，其原因有可能与此患者之前曾口服别嘌醇有关。（3）皮疹类型：皮损类型多，可出现各种类型皮疹。以麻疹猩红热样型多见，其他还有剥脱性皮炎、重症多形红斑、中毒性表皮坏死松解型等为严重的皮疹类型，如不及时停药加以控制，皮疹将由轻型转为重型，甚至危及生命。（4）全身症状严重伴随内脏损害。主要累及肝、肾，大部分患者有发热，内脏损害重，肝损伤63.2%～82%，肾损伤占52.6%～53%[6]。本文4例患者均伴有不同程度的肝和（或）肾功能指标的升高。（5）病程长，易反复，死亡率高。全小荣等[7]报道别嘌醇药疹21例的治愈时间平均达（37.0±15.6）天（17～60天）。Lee等[8]报道38例别嘌醇超敏综合征，其中死于感染9例，死亡率24%。本组4例患者，住院时间平均（21.7±3.5）天，死亡1例，死亡率25%。

3.3 诊断标准（1）用某特定药物后迟发性的发病，急速扩大红斑，大多是进展成红皮病。（2）停用致病药物后，过敏症状持续2周以上。（3）体温：>38℃。（4）伴有器官损害。（5）有以下1项血液改变：a.WBC升高>11×199/L；b.异型淋巴细胞数>5%以上；c.嗜酸细胞升高>1.5×109/L。（6）淋巴结增大。（7）HHV-6再激活。典型DHS具备以上全项，非典型具备1～5项[9]。

3.4 治疗措施（1）停用致敏药物：停用致敏药物，多饮水或者静脉输液来促进体内致敏药物排泄。（2）糖皮质激素的使用：目前糖皮质激素是DHS治疗的主要药物，特别是对于病情严重的早期治疗手段为大剂量、冲击治疗，并适时减量，从而改善患者预后。糖皮质激素的治疗起始剂量应根据患者致敏药物、基础疾病和年龄等因素决定。一般甲泼尼龙用量40～200mg/d。当症状缓解，激素的减量过程中约18.5%患者的皮损和内脏损伤可能再次出现，所以应注意缓慢的减撤激素[10]。（3）免疫球蛋白的使用：丙种球蛋白中的独特抗体能直接与自身抗体结合从而中和致病的抗体；可以与循环免疫复合物形成被网状内皮系统清除的可镕性复合物；还能与特异性细胞受体相结合，导致受体功能下降，使抗体合成减少。此外，大剂量丙球蛋白还有天然抗菌抗病毒作用[11]。一般用法：丙球蛋白10～20g/d静滴3天。对于DHS，联合糖皮质激素治疗更有益。本文4例均早期激素联合丙球蛋白治疗，其中3例治愈，1例进展多器官功能衰竭死亡。（4）支持疗法：包括室内环境温度、局部应用抗生素、外用糖皮质激素、输白蛋白、新鲜血浆、保持水-电解质平衡等。

别嘌醇药疹是别嘌醇导致的严重皮肤病，其潜伏期长、病情危重，多有发热伴有肝肾功能受损，又具有易复发、死亡率高等特点。治疗棘手，预后差。对超敏综合征应重在预防。对于高尿酸血症或者痛风的患者，先建议其调整生活方式和饮食结构。对于需要口服者，应小剂量开始，逐渐加量。一旦发生过敏，及时停药，早期、足量、短期应用大剂量糖皮质激素，同时联合大剂量丙球蛋白冲击治疗，病情缓解后激素缓慢减量，警惕复发。注意皮肤护理，加强支持疗法等改善患者预后。

［1］Lobo l，Ferreira M，Velho G，et al.Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms（DRESS syndrome）［J］.Acta Med Port，2008，21（4）：367-372.

［2］Sullivan JR，Shear NH.The drug hypersensitivity sydrome：What is the pathogenesis［J］.Arch Dermatol，2001，137（3）：357-364.

［3］Chan SH，Tan T.HLA and Allopurinol Drug Eruption［J］. Dermatological，1989，179（1）：32-33.

［4］郑乐，薛筑云，郁辉.别嘌呤醇药物反应3例报告［J］.中华皮肤科杂志，1986，19（6）：228.

［5］徐利，张谊之，周光平.别嘌呤醇药疹19例临床分析［J］.中国皮肤性病学杂志，2000，14（6）：397.

［6］Ramasamy SN，Korb-Wells CS，Kannangara DR，et al.Allopurinol hypersensitivity：a systematic review of all published cases，1950-2012［J］.Drug Saf，2013，36（10）：953-980.

［7］全小荣，廖丽君.别嘌呤醇所致药疹21例临床分析［J］.中国皮肤性病学杂志，2003，17（6）：383-384.

［8］Lee SS，Lin HY，Wang SR，et al.Allopurinol hypersensitivity syndrome［J］.Zhonghua Min Guo Wei Sheng Wu Ji Mian Yi Xue Za Zhi，1994，27：140-147.

［9］Peyfiere H，Dereure O，Breton H，et al.Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms：does a DRESS syndrome really exist［J］.Br J Dermatol，2006，155（2）：422-428.

［10］Wongkitisophon P，Chanprapaph K，Rattanakaemakorn P，et al.Six-year retrospective review of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms［J］.Acta Derm Venereol，2012，92（2）：200-205.

［11］谭张龙.丙球蛋白治疗重症药疹的疗效分析［J］.中国医药导刊，2011，13（1）：59-60.

（收稿：2016-10-12修回：2016-11-20）

杭州市第一人民医院皮肤科（杭州310000）

吴黎明，E-mail：limingwu1973@163.com