别嘌呤醇在心血管疾病治疗中的研究进展

苏秦，陈晓敏

作者单位： 315000宁波,宁波大学医学院（苏秦）；宁波市第一医院（陈晓敏）

随着生活水平的提高，高尿酸血症发病率逐年增长。近年来研究发现高尿酸血症与冠状动脉粥样硬化性心脏病、慢性心力衰竭及高血压等疾病的发生密切相关。因此，降尿酸治疗在心血管疾病中的应用受到广泛关注[1]。别嘌呤醇用于治疗痛风已有50多年历史，作为黄嘌呤氧化酶底物的抑制剂，其主要通过阻断次黄嘌呤代谢产物尿酸的产生，从而起到缓解高尿酸血症的作用[2]。既往研究发现，黄嘌呤氧化酶除了调控嘌呤分解代谢产生尿酸，还参与了血管氧化应激反应；且大量研究发现血管氧化应激反应可能产生内皮细胞功能障碍，进而导致动脉粥样硬化和血管钙化[3]。因此别嘌呤醇可能成为一种潜在治疗心血管疾病的临床选择。

1 别嘌呤醇与冠状动脉粥样硬化性心脏病

冠心病是冠状动脉粥样硬化病变而引起血管狭窄或阻塞，造成心肌缺血缺氧或坏死的心脏病。黄嘌呤氧化酶一方面利用分子氧作为底物进行氧化反应，导致局部储备氧的消耗；另一方面还可通过氧化应激进一步导致缺血心肌ATP的消耗，且氧化应激可使心肌线粒体电子传递链失活[4]。别嘌呤醇主要通过抑制黄嘌呤氧化酶，减少心肌氧耗及心肌ATP的消耗，从而改善心肌缺血状态。Ekelund等[5]在动物模型中首次提出了黄嘌呤氧化酶抑制剂可作为抗缺血工具的潜在作用；在心肌缺血的动物模型中，别嘌呤醇的使用与腺嘌呤核苷酸水平（ATP、ADP和AMP）的增加及缺氧期间功能活动的改善有关[6]。

我国一项前瞻性观察性研究发现，血清尿酸水平与心脑血管事件（包括心肌梗死、心绞痛血管成形术、冠状动脉旁路移植术、短暂性脑缺血发作或脑卒中）独立相关[7]。此外，在2010年lancet上发表的一项双盲、随机、安慰剂对照研究中，通过纳入65例冠心病患者，并将患者分配到别嘌呤醇（600mg/d）或安慰剂6周前交叉后进行运动耐受性试验，结果显示服用别嘌呤醇患者在进行运动测试时能显著增加运动时间，减少心绞痛发作次数；因此，别嘌呤醇可能与减少氧化应激，改善心肌耗氧量有关[8]。一项当前正在进行的临床试验ALL-HEART研究，将5215例年龄≥60岁的缺血性心脏病患者随机分配到别嘌呤醇治疗组或无额外治疗组，试验为期5年，可为缺血性心脏病患者是否应接受别嘌呤醇治疗提供新的理论依据[9]。别嘌呤醇可能通过抑制黄嘌呤氧化酶，改善心肌ATP水平，降低心肌耗氧量，从而在冠状动脉粥样硬化性心脏病患者抗心肌缺血中起着重要的作用。

2 别嘌呤醇与慢性心力衰竭

研究发现别嘌呤醇可增加心肌肌丝Ca2+敏感性，可能是其发挥正性肌力作用的基础[10]。George等[11]通过构建心力衰竭的动物模型证明了别嘌呤醇可以减少氧化应激和改善内皮细胞功能。Baldus等[12]研究发现，别嘌呤醇可使缺血性心肌病患者左室射血分数显著升高17.5%（P=0.03），左室末端收缩量显著降低。同时在一项非缺血性心肌病患者的双盲研究中[13]，别嘌呤醇可使肌酸激酶合成ATP的速率增加39%（P＜0.01）；ATP合成速率的变化可归因于酶活性的增加，而不是底物的改变，这表明别嘌呤醇对胞质酶活性的增加有直接的影响。因此，别嘌呤醇可改善心肌功能，本质上是更好地利用可用的能量储备，同时减少心肌氧耗量和增加ATP。

EXACT-HF研究是一项双盲、随机对照多中心试验，纳入253例血尿酸水平升高且有症状的心力衰竭患者,使用别嘌呤醇600mg/d，为期24周，结果显示血尿酸水平降低（P＜0.01)，但并没有改善患者的临床状态、运动能力或左室舒张末射血分数[14]。同样，OPT-CHF研究通过纳入405例心功能分级III～IV级（NYHA分级）心力衰竭患者，使用别嘌呤醇600 mg/d与安慰剂相比，结果亦没有改善心力衰竭临床终点事件的发生率[15]；但通过亚组分析后，别嘌呤醇治疗在基线血尿酸水平升高（n=108，P=0.02）的患者和血尿酸水平下降幅度大的患者（P=0.0006）中显示出良好临床反应，这有可能提示黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇）对心力衰竭的获益可能仅限于高尿酸血症患者[16]。

在心力衰竭患者中，别嘌呤醇一方面具有心肌Ca2+增敏性，直接与心肌作用，增加心肌收缩力；另一方面可改善心脏内部能量代谢，减少心肌氧耗量和增加心肌ATP。但别嘌呤醇在心力衰竭患者中的治疗作用仍存在部分争议，别嘌醇治疗可能在合并高尿酸血症的心力衰竭患者中能取得更大获益，同时可能在减少心血管不良事件中对别嘌呤醇的使用剂量存在一定依赖。

3 别嘌呤醇与高血压病

高血压是心血管疾病发展中一个重要的可改变的危险因素，且近年来研究发现高尿酸血症可增加高血压相关风险事件[17-18]。Mazzali等[19]通过在大鼠饲料中添加尿激酶抑制剂（草酸），诱导大鼠高尿酸血症，饲养3周后大鼠出现血压升高，首次提供了尿酸升高可能导致血压升高的直接证据。一项发表在JAM A[20]上的随机对照试验发现在高尿酸血症、高血压的青少年人群中，别嘌呤醇的使用具有适当降低患者血压的作用，同时这种影响可能与尿酸水平降低的程度有关。此外，另一项观察性研究，通过纳入365例高血压患者，分为别嘌呤醇治疗组（n=133）和对照组（n=202），结果显示，与对照组相比，别嘌呤醇组可部分降低收缩期和舒张期血压，同时血压的降低与别嘌呤醇剂量相关[21]。在一项大型队列研究中，2032例成年高血压患者中，与未暴露的对照组相比，别嘌呤醇的使用与改善心血管预后相关，在10年随访期间使用别嘌呤醇可显著降低卒中风险[22]；这一效应在接受高剂量治疗的患者中（n=1 052）更为明显，表明别嘌呤醇对心血管事件发生率的存在剂量依赖性作用。

高尿酸血症与高血压的发生密切相关，且别嘌呤醇的使用可适当降低患者血压水平，改善心血管预后，显著降低卒中风险。别嘌呤醇降低高血压机制可能为：（1）别嘌呤醇通过降低尿酸，减少血管内皮损伤，改善肾小动脉内膜硬化，抑制肾素血管紧张系统（RAAS），从而使血压降低[25]；（2）通过降低尿酸，减少刺激血管，从而抑制血管壁活性氧的产生，进而血管内皮细胞使NO水平增多舒张血管；（3）别嘌呤醇可减少氧自由基产生，减轻血管炎症及氧化应激反应，减少血管平滑肌收缩。

4 小结

别嘌呤醇作为一种传统的痛风治疗药物，其在心血管病治疗中的积极作用也越来越受到关注，它通过黄嘌呤氧化酶途径，减轻氧化应激反应，改善血管内皮功能。尽管已有大量的小规模的临床试验和动物实验肯定了别嘌呤醇在改善心肌缺血、控制心力衰竭、预防和治疗高血压中的作用，但在心血管病治疗中降尿酸治疗干预时机以及降低尿酸的最佳药物剂量均有待大规模的临床试验的验证，以期为心血管病的防治提供一个经济有效的治疗选择。