中西医治疗乙型肝炎肝硬化疗效Mate分析

付昌隆 朱肖鸿

中西医治疗乙型肝炎肝硬化疗效Mate分析

付昌隆1朱肖鸿2

乙型肝炎肝硬化；中西医治疗；Meta分析

肝硬化是由不同病因引起的广泛性肝细胞变性坏死、结节性再生、肝脏弥漫性纤维化伴肝小叶结构破坏或假小叶形成，是多种慢性肝病晚期阶段的共同结局。通常起病隐匿，病程发展缓慢，最终发展至肝硬化失代偿期，出现以肝功能减退及门静脉高压为主的临床表现，且常有一系列并发症如上消化道出血、感染、肝性脑病、肝肾综合征及原发性肝癌等。如无有效抗病毒治疗，代偿期乙型肝炎肝硬化患者5年生存率为84%，失代偿累积发生率为20%，失代偿期患者预后较差，5年生存率仅为14%～35%[1]，严重影响人民群众健康。导致肝硬化的病因有很多，如慢性病毒性肝炎、血吸虫感染、酒精中毒、药物与毒物损伤、胆道疾患、遗传代谢缺陷、自身免疫性损伤等，在我国以乙肝肝硬化为主。鉴于此，本文采用Meta分析方法分析和总结国内外中西医治疗乙型肝炎肝硬化的疗效，以期为临床应用和进一步研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略计算机检索PubMed、The Cochrane Central Register of Controlled Trials、EMBASE、Web of Science等外文数据库（1966年9月—2016年9月）及中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库、万方学位论文数据库等中文数据库（1978年9月—2016年9月），并手工检索最近1年内国内外发表的相关会议资料和论文。联合使用主题词、关键词 进行检索，英文检索词包括:Cirrhosis、hepatocirrho-sis、Hepatitis B liver cirrhosis、Traditional ChineseandWesternmedicinetreatment、randomized controlled trial；中文检索词包括：肝硬化、肝纤维化、乙肝肝硬化、中西医治疗。查阅所获资料的参考索引及相关文献。

1.2 文献纳入及排除标准纳入标准：（1）中西医治疗乙肝肝硬化的随机对照试验（RCT），语种为英文及中文；（2）研究对象≥18岁，诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》乙型肝炎肝硬化诊断标准；（3）试验应包括中西医治疗组和对照组，提供可测量的结局指标，如症状缓解率、总体有效率、不良反应（adverse event，AE）发生率等；（4）重复的研究则录入最新的文章。排除标准:（1）综述文献；（2）非RCT研究；（3）未提供测量方法和患者结局的研究；（4）动物实验。

1.3 文献筛查与资料提取预先绘制文献数据提取表，内容主要包括第一作者、发表年份、受试对象、干预措施、疗程、随访时间、衡量指标、不良反应等。由2位评价员根据文献纳入与排除标准，独立筛选文献，提取数据，遇到不一致时向第三方咨询并协商解决。如纳入文献资料不完整，与相关作者联系获取。

1.4 文献质量评价纳入的文献质量评价参考Cochrane Handbook 5.0.1[2]推荐的“偏倚风险评估”标准，包括：（1）随机分配方法是否正确；（2）是否实施隐藏分组；（3）对研究对象、治疗方案实施者、结果测量统计员是否采用盲法；（4）研究结果数据是否完整；（5）是否存在结果选择性报告所致的偏倚；（6）是否存在其他偏倚。

1.5 统计学方法采用Cochrane协作网提供的Revman5.30统计软件进行分析。纳入研究间的异质性采用χ2检验，检验水准α定位0.10，当P＞0.10，I2＜50%时，认为各研究之间无统计学异质性，采用固定效应模型合并；若两者任一不符合条件，应用随机效应模型，对异质性原因做进一步分析，再进行亚组分析和敏感性分析。计数资料计算95%CI及RR值，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及评估检索到国内外文献共134篇，其中，中文文献134篇，英文文献9篇，排除非RCT研究、综述、评论及动物实验后得到33篇，根据纳入及排除标准，阅读全文并进一步筛选剔除低质量文献，最终纳入8项研究[3-7]，见表1，其中7项研究评价治疗总体有效率，4项研究评价治疗后丙氨酸转氨酶（ALT）水平，3项研究评价治疗后总胆红素（TBIL）水平，5项研究评价治疗后白蛋白（ALB）水平，两项研究评价治疗后凝血酶原时间水平，1项研究提及治疗不良反应发生情况。见表2。

2.2 统计分析

2.2.1 中西医治疗乙型肝炎肝硬化有效率分析7项研究[3-4，6-10]评估了中西医治疗乙型肝炎肝硬化有效率，共纳入患者698例，实验组356例，对照组342例。对纳入的研究进行异质性分析，显示各研究见无异质性（Chi2=6.49，P=0.37，I2=8%），采用固定效应模型，合并分析显示中西医治疗组有效率为90.45%，对照组为76.32%，中西医治疗组有效率明显高于对照组（RR＝1.19，95%CI：1.11～1.27，P＜0.01），见图1。

2.2.2 治疗后ALT水平分析共有4项研究[3-4，6-7]检测治疗后ALT水平，共纳入患者404例，实验组209例，对照组195例，异质性检验显示研究间存在异质性（Chi2=15.98，P=0.001，I2=81%），采用固定效应模型，合并分析显示见图2。ALT水平治疗组低于对照组水平（SMD=-0.72，95%CI：-0.93～-0.52，P＜0.01）。

表1 纳入研究方法学治疗评价

表2 纳入研究基本情况

图1 中西医治疗有效率分析

图2 治疗后ALT水平分析

图3 治疗后总胆红素水平分析

图4 治疗后白蛋白水平分析

图5 治疗后PT延长水平分析

图6 中西医治疗有效率漏斗图分析

图7 治疗后胆红素水平漏斗图分析

图8 治疗后白蛋白水平漏斗图分析

2.2.3 治疗后总胆红素水平分析共有3项研究[3、5-6]（其中1项研究设有3个亚组）检测治疗后总胆红素水平，共纳入患者337例，实验组173例，对照组164例，异质性检验显示各研究无异质性（Chi2=1.50，P= 0.83，I2=0%），采用固定效应模型，合并分析显示实验组TBIL水平显著低于对照组（SMD=-0.71，95%CI：-0.93～-0.49，P＜0.01），见图3。

2.2.4 治疗后白蛋白水平分析共有5项研究[3-7]检测治疗后白蛋白水平，共纳入患者549例，实验组279例，对照组270例，异质性分析显示各研究见存在异质性（Chi2=225.56，P＜0.00001，I2=97%），采用固定效应模型合格分析显示实验组白蛋白水平高于对照组（SMD=0.44，95%CI：0.25～0.64，P＜0.01），见图4。

2.2.5 治疗后PT水平分析共有两项研究[5，7]检测治疗后PT延长水平，共纳入患者289例，实验组142例，对照组147例，异质性分析显示研究见无明显异质性（Chi2=1.53，P=0.68，I2=0%），采用固定效应模型，合并分析显示对照组PT延长时间显著高于实验组（SMD=-0.38，95%CI：-0.62～-0.15，P＜0.01），见图5。

2.2.6 安全性分析入组8篇研究中7篇未描述不良反应，1篇[9]提及不良反应发生情况，实验组及对照组均出现程度不同的不良反应，其中治疗组出现腹胀现象2例，而对照组出现呕吐现象1例，出现恶心现象2例，患者均可耐受继续用药，采用小柴胡汤加减后均可缓解。

2.2.7 发表性偏倚将中西医治疗有效率、治疗后胆红素水平分析、治疗后蛋白水平分析比较做漏斗图分析，见图6～8，图中左右不完全对称，提示可能存在发表偏倚；其余分析由于纳入文献较少（＜5个），未做偏倚分析。

3 讨论

慢乙肝患者在嗜肝病毒（HBV）和免疫机制反复或持续作用下，肝细胞呈弥漫性变性、坏死和凋亡,残存的肝细胞再生，形成再生结节，结缔组织弥漫性增生形成纤维隔[11]。肝星状细胞是活化的肌成纤维细胞的主要前体，是在肝纤维化时产生细胞外基质蛋白的细胞类型[12]。最终分割及破坏正常肝小叶结构形成假小叶而发展为肝硬化。目前对肝硬化尚无明确的诊疗方案，单纯西医治疗或中医治疗皆存在一定的局限性，西医治疗主要以对症支持、抗病毒、抗肝纤维化等治疗为主，对于早期症状缓解较明显，但远期治疗效果欠佳；中医治疗以辨证论治为基础，调节整体内外阴阳以改善患者状况，疗效肯定但机制多不明确。经广泛的实验和临床研究，中西医抗肝纤维化治疗往往能起到“1+1＞2”的效果[13]。

本研究所进行的Meta分析意在比较应用西医常规药基础上，用和不用中药治疗乙型肝炎肝硬化治疗效果是否具有统计学差异。通过对纳入的文献进行分析，中西医治疗实验组总体有效率明显高于对照组。其中治疗后ALT水平分析、白蛋白水平分析中异质性检验提示研究间可能存在较大异质性，分别予以敏感性分析，剔除相关研究后，成功找出异质性来源文章。详细阅读上述文章后，考虑该几项研究均为小样本量研究，可能导致结局缺乏充分依据，同时该几项研究均未提及随机序列的生成、分配隐藏的方法、各组间年龄及性别的差别也可能是导致异质性来源的原因。而中西医治疗总体有效率、治疗后总胆红素水平及治疗后PT延长时间分析显示各组间均无明显异质性，且中西医治疗实验组有效率高于对照组，总胆红素水平及PT延长时间低于对照组。虽然纳入各项研究均诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》乙型肝炎肝硬化诊断标准，但各实验间的病情程度，病情长短，各组间基线水平等方面存在一定差异，这些因素都可能导致偏倚，影响Meta分析结果。

本次Meta存在的局限性在于各个研究之间的肝硬化程度、实验组与对照组治疗药物、疗程及随访时间的不一致；其次，纳入高质量研究较少，各个评估治疗存在差异，以上治疗方案、文献数量方面存在的差异可能会最终影响本次评价的结果。

综上所述，本次研究共筛选出8项与中西医治疗乙型肝炎肝硬化疗效的研究。通过系统性分析得出，中西医治疗实验组在总体有效率及ALT、TBIL、ALB、PT等指标改善有不错的疗效。鉴于目前各项研究肝硬化程度及治疗方案不一致，未来仍需要大样本、高质量、评价一致的研究加以明确中西医治疗在乙型肝炎肝硬化方面的疗效，并分析出与疗效相关的预测因素。

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（收稿：2016-09-17修回：2016-11-20）

1浙江中医药大学第一临床医学院（杭州310000）；2浙江中医药大学附属第一医院感染科（杭州310000）

朱肖鸿，Tel：13588887589；E-mail：zxh922@sina.com