全球临床研究的现状分析及趋势展望

曾宪涛，李宾，吕军，田国祥

随着科学技术的发展、新技术的应用、临床研究工作者和国家行政职能部门对循证医学[1]认识的不断深入，以及人们对健康和长寿的要求的不断提高，临床研究行业也在发生着日新月异的变化。如何更高效、更稳妥、更高质地开展临床研究，如何将疗效和安全性确定、经济性好的干预措施更快地转化至临床，如何更有效地进行疾病病因的探索及开展疾病预防，一直都是临床研究人员所思考的问题。本系列文章前11篇已从政策、原则、方法、工具等方面[2-12]进行了介绍，本文将结合近些年来国外内临床研究的实际情况对临床研究的现状及趋势进行分析，以期为相关利益相关者提供参考。

1 中国学界及政府对临床研究的日益重视

一直以来，国内专家学者如王辰院士、陈国强院士、马丁院士、王拥军教授、王行环教授、魏万林教授等都在不同场合进行呼吁要重视临床研究[2,13-15]。王辰院士认为“医生注定就是研究者，医生可以不做基础研究，但不能不做临床研究”；马丁院士认为“不在临床应用中的科研没有意义”；陈国强院士认为“医学赶超一流，岂能忽视临床研究？”；王拥军教授认为“任何国家的医学之所以发达都是建立在研究的基础上，科研与临床是相互促进的关系，研究改变医疗实践，医学需要研究，这是我们这一代人责无旁贷的责任”；王行环教授认为“大学附属医院在开展好临床工作的同时，必须将教学和科研摆在同等重要的位置，三足鼎立缺一不可。而在科研工作中，特别要重视开展临床研究，从而推动临床技术的进步，达到‘看别人看不了的病、做别人做不了的手术、解决别人解决不了的临床疑难问题’”；魏万林教授认为“循证医学离不开好的临床研究，也是进行临床研究选题、实施和转化的重要指导方法，要传播临床研究方法、提升临床研究质量”。

国家政府机构的重视程度也在日益增加。自2016年以来，先后发布了系列文件。如2016年6月17日，国务院办公厅发布的《关于促进和规范健康医疗大数据应用发展的指导意见》中指出“依托国家临床医学研究中心和协同研究网络，系统加强临床和科研数据资源整合共享，提升医学科研及应用效能，推动智慧医疗发展”[16]；2016年7月28日，国务院印发的《“十三五”国家科技创新规划》中强调要“加强基础研究、临床转化、循证评价、示范应用一体化布局，突破一批防治关键技术，开发一批新型诊疗方案，推广一批适宜技术，有效解决临床实际问题和提升基层服务水平”[17]；2016年9月30日，国家五部委联合出台的《关于全面推进卫生与健康科技创新的指导意见》中提出“要加强临床医学研究体系与能力建设、全面加强临床医学研究；将加大稳定支持临床研究投入的力度；今后将着重加强三类科研人员的培养，首先是临床或公共卫生研究型人才等”[18]。国家食品药品监督管理局也先后发布了系列关于推荐临床研究的文件，国家卫生计生委等先后召开多次会议，强调部署国家临床医学研究体系建设工作等。

这些呼吁和政策的出台，以及以北京市科学技术委员会为代表的临床研究课题的支持，无一不彰显国家政府机构及专家学者对重视临床研究、实施临床研究的重要性和紧迫性，这些专家学者也在身体力行着。

2 临床研究新工具的使用

虽然临床研究是一个非常年轻的行业，但这个行业正赶上了计算机和互联网技术飞速发展的时期。同时，与计算机技术相匹配的一些电子产品和工具，也以最快的速度应用到了临床研究之中。一些法规和指导原则的制定，也逐渐涵盖了新的技术产生的需求。可以想象，在复印机发明之前，临床研究应该完全不是现在的这个样子。先从一些新的工具谈起。

2.1 电子的病例报告表 病例报告表（Case Report Form，CRF）是开展临床研究重要的组成部分，电子的病例报告表（electronic Case Report Form，eCRF）亦称之为EDC（Electronic Data Capture）。在欧美等发达国家，EDC已经完全取代了传统的纸质CRF。虽然有一段时间出现过传真的CRF，但那只是一种过渡，很快就被EDC代替了。

同传统的纸质版CRF相比，EDC有着许多显而易见的优势，最大的优势在于适时、远程和标准化。EDC适时和远程的特点，将临床研究的质量控制推到了前所未有的高度。美国FDA以此推出了临床研究新的指导原则：基于风险分析的临床研究监查，使临床研究的监查工作产生了革命性的变化。这种变化着重表现在两点：一是中心化监查的大量使用，并有取代现场监查的趋势；二是基于风险分析的质量控制，让监查更有重点、更有目的性和更有效率。

EDC的出现，使数据管理工作能够同步地参与到临床研究之中。EDC的设计可融合CDISC、MedDRA、WHODra等标准化工具的要求，让数据管理工作一步到位。据可查的资料显示，在我国，江苏法迈生医学科技有限公司研发的新一代CRFs采集工具可最大化的重复利用产生的数据、CRFs和电子数据库，且更符合医生习惯[11]。

2.2 电子化病历 全球越来越多的临床研究中心在使用基于HIS系统的电子化病历（Electronic Medical Record，EMR）。EMR不但可以更为全面、更为方便地保存各种原始数据，而且电子病历中的稽查轨迹可更好保护受试者的隐私权。但由于电子病历是一个封闭的系统，其数据不能直接与申办方的数据库对接。现在一些公司尝试采用数据挖掘技术进行大数据研究，但这种大数据研究往往无法利用到医院HIS系统里面的数据。同时，医院电子病历系统也没有给传统的现场监查或远程监查提供任何便利；相反，由于监查员需要经过培训和授权才可以进入医院的电子病历系统，这反而增加了监查员的工作量。也有医院采取将电子病历系统的记录打印出来，供监查员查看的方法，这个打印出来的文件，被新版的ICH GCP称为“认证的拷贝”[19]。相信随着技术的进步和认知的深入，未来EMR的发展是可以支持大数据研究的数据挖掘技术以及可以支持远程监查的。

2.3 中心化的随机 实际上中心化的随机（Interactive Voice Response System，IVRS；Interactive Web Response System，IWRS）是同EDC几乎同时出现的，现在的一些EDC也可将中心化的随机同EDC结合在一起。最初的中心化随机是通过打电话的方式来获得受试者的药品号，即IVRS。当年IVRS遇到过很多的问题，如：打电话必须打国际长途、研究者的英文问题等。但现在IVRS已经逐渐被IWRS取代。IWRS是基于网络的中心化随机，避免了长途电话和语言方面的问题，同时也方便了随机系统与EDC的对接。IVRS/IWRS最大的优点是避免了药品的浪费，不用按照区组长度将整个区组的药品派发给某个中心。同时，由于所有的药品信息都存在网上，这也为药品的清点和核对提供了方便。

2.4 中心实验室 中心实验室在临床研究中已经得到了广泛应用。中心实验室不但为样本的检测提供了统一的设备和标准，提高了数据的质量，同时也可将实验室检查的结果直接合并到临床研究的数据库中，大大减少监查员的工作量的同时也提高了准确性。由于中心实验室样本的运输往往需要用专业的物流公司，故中心实验室的发展也带动了专业物流的发展。

2.5 中心化的药库 现在药品的派发一般都是通过中心化的药库进行的。申办方将临床研究用的药品发到中心药库，再由药库派发到各个临床研究的点。临床研究用药品的运输也是专业的物流公司的一大增长点。所以，EDC、IWRS、中心实验室、中心药库和物流公司互相配合，是当今全球化临床研究的一大特点。

2.6 中心化的读片 中心化的读片最常见的有肿瘤和眼科疾病的中心化读片。中心化读片一方面保证了双盲的操作，另一方面也提高了读片的质量，让对图片的评价更为客观。

2.7 中心化的心电图 通过给每个中心分配一个网络化的心电图设备，可将心电图直接传送到阅图中心进行评价，提高了对心电图评价的一致性。

2.8 系统化和网络化的药物安全性报告 大型医药企业一般会采购专业的系统来对临床研究的安全性信息进行管理，确保所有不良事件或严重不良事件的报告和处理过程均有稽查轨迹，且有完善的跟进过程。网络化的严重不良事件报告也可随时同步到系统中，供研究者随时查阅。

2.9 临床试验管理系统 临床试验管理系统（Clinical Trial Management System，CTMS）是临床研究项目管理的重要工具。现在的临床试验具有中心越来越多、跨越的国家越来越多、样本量越来越大的特点。CTMS可以将整个的项目管理融合到一个系统之中，便于项目经理进行高效率和高质量的项目管理。CTMS可涵盖监查管理、监查报告、项目进度管理、财务管理等方面，通过CTMS系统产生项目管理所需要的各种报告。同时，临床试验的必要文件也可通过扫描方式上传到CTMS中，便于长期保存。

3 高度的专业化分工

随着临床研究专业化分工的不断发展，临床研究从业人员的分工越来越细。申办方的医学部以及CRO公司一般包括以下几个部门：临床研究操作部门、医学事务部门、质控部门、稽查部门、SSU部门（负责临床研究开始前的准备工作）、数据管理部门、统计部门、药物警戒部门等，导致研发部门整体越来越庞大。但这并不意味着公司人数越来越多，因为很多部门逐渐分化出去，成立了专门的公司，例如数据管理和统计是最常见的分化出去的部门，现有众多专业公司做数据管理和统计，也有公司专业做药物警戒。

另一方面，每一个部门的分工也越来越细。如临床研究操作部门又分为项目管理部门，临床监查部门，临床监查部门又分为远程监查部门和现场监查的部门。这种分化使得临床研究的从业人员成为一个庞大的机器中的一颗螺丝钉，当然这颗螺丝钉必须是一颗合格的螺丝钉。他不用看到临床研究的全貌，但在这个岗位上，一定能够将职责以内的事情做到完美。

SSU部门主要负责临床研究启动之前的工作，例如开展可行性研究、协调研究者的筛选（但如果需要进行现场的筛选访视，仍然由负责现场监查的监查员来做）、了解伦理委员会情况、准备伦理申报资料、准备合同并同各研究者签订合同等等。这些工作一般不需出差，在办公室就可完成。

此外，现在一些公司还拥有了专门负责远程监查的监查员。通过浏览EDC里面的数据及同研究者的电话或网络工具沟通来实现远程监查。

4 临床研究新的指导原则

4.1 基于风险的临床研究监查指导原则 美国FDA于2013年8月份颁布的基于风险的临床研究监查指导原则[20]使临床研究行业产生了深刻的变化。FDA认为中心化监查是在研究场所之外由申办方的人员或代表进行的远程监查。“基于风险的监查能加强申办方对研究者的监管”，同时也认为“这种监查模式也是符合相关法规的要求的，这种基于风险的监查模式比传统100%的SDV更能保证试验质量和受试者的安全性”。中心化的监查可以发现场监查所能发现的主要问题。虽然FDA认为在一定的时期内药厂和医疗器械的生产企业还会进行一定数量的现场监查，但其估计以后现场监查会逐渐被新的监查技术所代替。

4.1.1 中心化监查的具体方法 FDA给出了进行中心化监查的具体方法，主要涉及下述3方面。

第一，同参与临床试验人员的沟通（与临床试验中心的人员沟通是监查的重要部分）方面，FDA认为现在这些沟通可通过电话会议、视频会议、电子邮件等来实现。

第二，了解临床试验的各种操作过程、程序和记录，包括知情同意书方面，FDA认为通过传真或扫描将知情同意书的签字页传给监查员或者将签字页上传到指定服务器上，只有获得授权的监查员才可以浏览（这种方法也是可行的），当然FDA也强调了隐私权保护方面的问题；对有关记录的处理，考虑到现在很多记录是电子化记录（如实验室检查报告），根据ICH-E6中规定，直接填写到CRF中的数据，也可作为原始数据。

第三，原始资料核查和确证方面，申办方通过判断和甄别哪些数据是关键数据，并依此进行“基于风险的监查”。FDA认为对于某些临床试验而言，100%的SDV并无十分必要；同时其也提出以下5个方面的数据才是关键数据：知情同意书的签署过程、入选排除标准和特殊人群的入选排除标准、药品的计数和管理、与下面程序或者评估相关的记录（包括试验终点、方案要求的安全性评估、严重不良事件相关的信息或者因为严重不良事件导致的患者退出）和一些与试验真实完整性有关的工作或记录（如盲态的维持）。

4.1.2 对监查计划的建议 在这份新的原则中，FDA不但将监查计划作为一个临床研究的必要文件来论述，而且认为监查计划的制定必须以风险评估为基础。这与ICH Q9（质量风险管理）里面提出的风险评估相呼应，使临床研究的监查更为有效和高效。FDA认为对于每一个临床试验，申办方都应该制定监查计划来规定监查的方法，相关的责任和对试验的要求，建议监查计划包括以下五个方面：

第一，监查方法的介绍。主要包括：①对临床试验中采用的每种监查方法进行描述，并说明为什么这些方法能够降低关键的风险并保证关键数据的质量；②用以确定监查时间、频度和程度的指标；③临床试验监查过程中的一些具体要求，例如监查工具，表格和模板；④确定在何种情况下需要对某个研究者采取的一定的措施以保证临床试验质量；⑤确定哪些可能的方案违背会对临床试验质量产生重要的影像以及记录和报告的方法；⑥监查计划里面也要确定各种监查的记录方法。

第二，监查结果的沟通。主要包括：①监查报告的格式、时间、内容和归档；②沟通计划；③汇报计划；④必要时对重要发现的紧急报告计划；⑤管理部门同监查员的沟通。

第三，方案违背的管理。主要包括：①对未解决的问题或关键问题的处理方法；②了解问题的根源并制定相应的解决方法；③其他质量管理措施。

第四，监查质量的保证。主要包括：①相关培训；②稽查；③协同拜访。

第五，监查计划的补充。

4.2 ICH E6R2的质量风险管理原则 人用药品注册技术要求国际协调会议（International Conference for Harmonization，ICH）在2016年11月9日颁布了ICH E6 R2[19]，是继1996年颁布的ICH E6 R1之后第一次的变化。ICH E6R2的主要改变同FDA新颁布的临床研究监查的指导原则一致，强调了临床研究的质量风险管理和中心化的监查。

4.2.1 临床研究的质量管理 ICH认为申办方应该实施一个系统来管理质量，涵盖临床研究的整个过程。即要求：申办方必须着重关注受试者权益的保护和临床研究结果的可靠性；质量管理包括有效的临床研究方案设计和用于数据收集的工具和程序，以及于决策有关的必要信息；用于保证和控制临床研究质量的措施需要与研究潜在的风险以及收集的信息的重要性相匹配；申办方要确保临床研究各个方面的可操作性，应该避免不必要的复杂性、不必要的程序和数据收集；研究方案、病例报告表和有关操作程序必须清晰、准确、一致；质量管理系统应该采用以下的基于风险的质量管理[20]方法。

此外，在方案设计的阶段，申办方就应该确定这些关键的程序和数据，以确保受试者的权益得到保护，临床研究的结果正确可靠。

4.2.2 质量风险管理 ICH E6 R2中从6个方面阐述了对质量风险的管理。

第一，风险甄别。申办方应该甄别与临床研究的关键程序和数据有关的风险。这种风险可能存在于系统水平（例如：SOP、电脑系统和人员）和临床研究水平（例如：试验设计、数据的采集和知情同意的过程）。

第二，风险评估。申办方应该针对已有风险控制，对已经甄别的风险进行评估，包括：①发生错误的可能性；②该种错误是否容易被觉察到；③这种错误对受试者保护和研究结果可靠性的影响。

第三，风险控制。申办方需要做出哪些风险需要减少和哪些风险需要接受的决定，以及将风险减少到可接受的水平且采用的方法需要与风险的重要性相匹配。减少风险的方法可以包含在以下工作之中：方案的设计和实施、监查计划、各方的协议以明确各自的职责、系统保障对SOP的遵守以及在过程和程序之中进行的培训。此外，在考虑医学因素、参数的统计学特点以及研究的统计学设计的前提下，事先确定一个质量忍受限度，来鉴别可能影响受试者安全性和试验结果可靠性的问题。一旦发现超出事先确定的质量容忍限度的情况，应该进行评估，并决定是否采取相应的措施。

第四，风险沟通。申办方应该对质量管理工组进行记录。申办方应当就质量管理工作与有关的人员或受影响的人员进行沟通，促进风险的审查并在临床研究实施过程中进行不断的改进。

第五，风险审查。申办方要定期查看风险控制措施，确定质量管理工作的实施是否仍然有效和相关，同时不断了解新情况，吸收新经验。

第六，风险报告。申办方应该对临床研究过程中实施的质量管理方法进行描述：①对事先确定的质量忍受限度有重要的偏离以及采取的措施，应该在临床研究报告中进行总结（具体请参阅ICH E3中9.6部分数据质量保证）；②申办方应该保证对以合同方式转交给CRO公司进行的、与临床研究相关的职责和功能进行监管，包括CRO公司再以合同方式转交给其他方的职责和功能；③申办方以风险评估为基础，对这些系统进行验证，风险评估要考虑系统的使用对受试者的保护和试验结果的可靠性带来的影响；④保证数据的正确性和完整性，包括对数据环境、数据内容、数据结构进行描述的数据。这些数据在对计算机系统进行更新时变得尤为重要，例如在软件升级和数据迁移的时候。

综上所述，可以看出，新的临床研究指导原则强调风险管理和利用EDC等新工具进行中心化的远程监查，这也体现了临床研究新工具和专业化的分工。

5 真实世界研究的兴起

由于真实世界研究（RWS）不受到上市前研究的严格的入排标准和严格的质量控制等因素的限制，能更好的反映干预措施真实使用状态下的情况，RWS逐渐成为循证医学的重要手段[21]。然而，RWS与理想世界研究，即随机对照试验（RCT）之间并不是严格对立的，且RWS并非等同于非干预性研究。两者区分可从其概念及内涵、试验的目的、纳入及排除标准、研究的结局指标、样本量、伦理和统计分析等方面进行区分。

在伦理方面，RWS都需要经过伦理委员会的批准，但不是所有的RWS都需要签署知情同意书。但这导致一种现象，那就是一些申办方为了开展临床研究的方便，申请免知情同意书，这种做法是不妥的。如果不免知情同意研究就无法进行，这种情况下才可以申请免知情同意。也就是说，在一切可能的情况下，只要能够获得知情同意，都应有知情同意。对于申办方和研究者来讲，应自觉自愿的去努力让患者知情，将患者权益放在第一位。这一点同GCP的基本原则也是相符合的。

RWS是一个比较广泛的概念，涵盖了除了对特定患者人群严格设计、严格的质量管理之外的所有类型的研究，也可以含有随机化的设计和干预。正确理解RWS是运用这种研究设计的前提。而正确理解RWS，需要同时理解真实世界数据（RWD）、真实世界证据（RWE）、大数据临床研究（BCT）、注册登记研究、基于注册登记研究的随机对照试验（RRCT）、解释性随机对照试验（ERCT）和实用性随机对照试验（PRCT）这些属于的内涵及相互之前的区别与联系。

6 临床研究行业的人才现状及展望

6.1 临床研究人才现状及其原因 目前整个临床研究行业都面临着人才缺乏的问题，这种情况的产生主要有以下4方面的原因。

第一，人才来源问题。由于临床研究这个行业是在企业里面发展起来的，目前尚未有任何大学设立这个专业，从业人员都是通过公司内部的培训来获得临床研究的有关知识。不像医学和药学专业那样，可以从大学里源源不断的获得相应的合格人才。

第二，市场需求问题。临床研究这个行业的圣经GCP中，最基本的要求是受试者保护。受试者保护的问题，实际上是一个人权问题。人类文明程度的不断提高的一个显著的特点就是对人权的保护日益增强，甚至从人权的保护发展到了对动物权的保护。这种对人权的保护是随着人类文明的发展没有止境的，保护程度越高，临床研究成本也会越来越高，对人才数量上的需求也会同步增长。美国FDA推出的基于风险分析的中心化监查以及建议用中心化监查来取代现场监查，其目的就是让传统的现场监查更有效率。虽然指导原则里面没有明确提出这样做事为了减少临床研究的成本，但减少现场监查的次数无疑会减少成本。但是，自从美国FDA的指导原则颁布以后，临床研究市场并没有因此而产生任何变化。虽然美国FDA推广远程监查，但对临床研究的质量却一点也没有打折扣；也就是说，现场监查可以不做，但是质量标准同以前是一样的。以至于在一些全球的关键性研究中，传统的现场监查的次数并没有减少，反而增加了远程监查从而导致成本更高了。同时，为了配合远程监查的实施及保证远程监查的效果，FDA和ICH推出了基于风险分析的质量风险管理[19,20]，临床研究公司需要建立新的系统来满足新的要求，也同样导致了人员和成本的增加。

第三，各公司间的竞争。临床研究行业人才的缺乏导致各大公司之间彼此用更高的薪水挖人，导致这个行业的薪水偏高，这个成本随之转嫁到药械产品价格上。现在有的大学在尝试增加这样一个专业，但实际上能作为讲师的人却是在企业里面。由于大量新手加入这个行业，使得人才质量参差不齐。人才的质量也会影响到临床研究的质量，这是全球临床研究所共同面临的问题。不合格人员的工作效率同合格人员的工作效率大不相同，大量新手云集，导致对合格人才的需求更高。

第四，外包与回归。国际大型制药公司与大型CRO公司签订合同，将整个的临床研究部门转包给某个CRO公司，希望CRO的专业化服务能够保证研究质量。但由于人才缺乏导致的人才流动，让CRO公司也面临巨大压力。也许各大制药和医疗器械公司又会重新组建临床研究团队来自己做。这种外包与回归，间隔一段时间就会重复一次。

6.2 对医学教育及医疗机构的启示 从上述内容看出，我国及欧美国家均十分重视临床研究，特别是我国当前对临床研究的重视程度是空前的。然而，我国的临床研究人才是极其短缺的。这是由于我国大多数医学院校缺乏系统性的临床流行病学与循证医学教学培训，导致医学生走出校门提及科研就立即想到的是养细胞和小白鼠，忘记了临床研究。再者，我国众多医学院校中，多数是缺乏临床流行病学教研室及相关师资力量的。

因此，加强临床研究人才培养首要任务是加强临床研究课程体系建设，主要从设置相关教研室、培养及引进相关的师资、开设相关的课程这三个方面着手。如武汉大学较早就针对留学生开设了《Clinical Design Research》课程；2016年9月依托武汉大学第二临床学院成立了“循证医学与临床流行病学教研室”，正式针对医学博士研究生设置了《临床科研思维与方法》课程。第二，选择部分专业，譬如护理专业中增设临床研究实验班，试着以小范围的专业探索临床研究人才的培养，毕业生的就业岗位目标就是CRC、CRA等，就业去向为医院、药企及CRO公司等。第三，医疗服务机构中成立循证医学与临床研究类机构，培养人才服务于全院。如武汉大学中南医院2014年成立了“循证与转化医学中心”、湖北医药学院附属太和医院2013年成立了“循证医学中心”、西安交通大学第一附属医院2014年重组了“临床研究中心”等，这些中心的设置很好的推动了医院的临床研究的发展及人才培养。

7 结语

临床新工具、新方法、新原则等出现都是为了更好的服务于临床研究，而去践行的则是临床研究的专职或兼职从业者。尽管临床研究对临床学科的推动作用得到了日益深化的理解、临床科研与临床实践之间的关系得到了日益深刻的认知，然而对人才的培养并非是一蹴而就的事情。只有从国家政府机构、教育部门、医疗机构等各个层面均给予高度重视，并持之以恒的去做，才能够真正推进临床研究的发展、真正服务于学科建设，从而为我国乃至人类卫生健康服务。

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