一氧化氮及相关特殊体液因子与高血压的相关性

李海明，张源波，和渝斌

高血压是临床最常见的心血管疾病之一，是脑卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的重要危险因素。高血压的发病机制复杂多样，除遗传及环境因素外，体液因素也是其发生的重要机制之一，包括肾素-血管紧张素醛固酮系统（RAAS）、血管舒张肽激肽前列腺素系统、儿茶酚胺及血管内皮松弛-收缩因子系统等，明确体液因素与高血压的关系，从这一方面给予针对性治疗，对其防治有着重要作用。

1一氧化氮（NO）

NO是一种小分子物质，也是重要的细胞内信使，具有多种生理作用[1]。伊格纳罗博士证实了NO是内源性血管舒张因子，具有很强的扩张血管作用[2]。NO可提高血管平滑肌细胞（VSMC）内环磷酸鸟苷酸（cGMP）活性，从而发挥扩张血管平滑肌及抑制VSMC增殖的作用。这种功能在维持血管张力及循环系统的血容量相对稳定中担当了重要角色[3]。此外，它还具有抑制血栓形成及对抗血小板聚集的功能。

在人体内，一氧化氮合酶（NOS）催化L-精氨酸合成一氧化氮（NO）。NOS包括内皮型（eNOS）、神经型（nNOS）和诱生型（iN-OS）三种同工酶。前两种为结构型NOS（cNOS），为Ca+及钙调素（CaM）依赖性酶，主要分布在内皮细胞及神经细胞。cNOS催化生成较少量的NO，且只能保持几秒到几分钟的生物活性，但在心血管系统内起到了较为广泛的作用。其中包括：调节血压、抑制血小板聚集及白细胞黏附、扩张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖等，从而对高血压等心血管疾病起到预防作用。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、γ-干扰素（IFN-γ）等内毒素脂多糖（LPS）和/或细胞因子诱导生成了iNOS。同样在某些心血管病变中也会诱导生成。iNOS是Ca+和及CaM非依赖性酶，广泛分布在心肌细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞及炎症细胞中。在非调节状态下iNOS可诱导产生大量NO长达数小时。血管内皮细胞释放的NO在某些心血管疾病发生发展中的作用不可忽视[4,5]。缺血、血管壁搏动性牵张、切应力等物理及化因素也可促进内皮细胞释放NO。此外5-羟色胺、乙酰胆碱、ATP、组胺、凝血酶、P物质及缓激肽也是内皮NO的生成诱导物。内皮NO会诱导活跃的舒血管状态，从而帮助调节血压，图1显示NOS催化生成NO的大体过程[6]。

NO在高血压中的作用：现有研究证实，内皮依赖性的血管舒张功能减退在高血压人群中存在，可使外周动脉血管阻力提高，增加心脏后负荷的同时血压亦升高[7]。另有研究显示，经桡动脉注射NO底物竞争抑制剂L-单甲基精氨酸（LNMMA）时，高血压患者局部血流减少，也支持了NO的合成减少，这可能与NO合成障碍或胆碱能受体功能障碍有关。另有研究提示，观察组血浆左旋精氨酸浓度及乙酰胆碱舒张血管的作用显著下降，NOS基因表达水平正常对照组明显高于观察组[8]。这种NOS的基因的多态性变化，可能与高血压的发生发展有关。一项针对正常大鼠的研究显示，应用NOS抑制剂后，抑制了实验动物的血管内皮NO产生，导致大鼠血压升高，由此制备了新的高血压模型[9]。

血管平滑肌内N O能激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），提高细胞内环cGMP水平，抑制血小板聚集、参加神经传递、松弛血管平滑肌。NO影响自身血压的形式包括：调节血管张力、降低细胞内的cAMP，从而影响肾脏对水钠的滤过及重吸收、阻断血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）对近曲肾小管钠的重吸收、抑制肾小球旁器细胞分泌肾素。其抗血管壁增殖的作用主要是生理状态下血管平滑肌细胞处在非增殖状态而实现。大量研究提示内皮依赖性血管舒张功能障碍广泛存在于高血压患者及实验动物中，且会在NO合成降低的机体中增强压力反射，通过降低血管舒张而引起血压升高，高血压又进一步损害内皮细胞合成NO的能力，造成高血压状态的持续。

人体内的血管收缩及舒张、白细胞的粘附和血小板、血管壁的相互作用的调节、血管渗透性、血管重构等功能是由正常内皮细胞释放的血管活性物质来调控。内皮释放的血管活性物质主要包括：①收缩因子：AngⅡ、血栓素A2、ET及超氧阴离子；②舒张因子：NO、前列环素、缓激肽及内皮衍生超极化因子（EDHF）。内皮细胞能够调节这两种作用对立因子而达成平衡。有研究提示高血压实验动物的动脉血管内皮细胞会最先受损，发生舒缩功能失调；由此推断高血压患者中的血管内皮功能也会受损。但目前血管内皮细胞功能失调与高血压间的因果关系尚需进一步证实。经抗降压药物治疗后血压降到正常水平后，能够逆转血管内皮依赖性舒张减弱的状态，提示内皮细胞功能障碍是高血压的结果；对血压正常的高血压患者后代的前臂血管使用扩血管药物后，其扩张反应会减弱，提示血管内皮功能障碍与高血压发生相关。人体通常通过阻力血管（即微循环）来调节血压，对于高血压患者血管内皮功能的评估常采用测定血管内血流及血管阻力变化的方法。通常认为高血压患者对乙酰胆碱（非内皮依赖性）的扩血管反应降低，而对硝普钠的反应（非内皮依赖性）正常。从一些动物实验中可以推断，高血压患者中，NO的合成量减少，大量研究证实NO合成及释放不足是高血压患者内皮依赖性的血管扩张功能受损的主要原因。从一些研究中也可看到iNOS基因的表达下降会降低高血压患者血管平滑肌细胞（VSMC）的iNOS活性。上述理论可能是高血压发病部分病理基础。

图1 iNOS催化产生NO生理过程

目前关于内皮功能不全的原因尚未明确，有些研究提示，当动脉血管发生动脉粥样硬化后对乙酰胆碱反应迟钝，这在一定程度上反应出内皮功能紊乱可能为原发。多数文献报道这种异常可能与左旋精氨酸代谢障碍、NOS表达不足、NO失活加快、NOS基因异常、NO弥散不畅及产生过多的过氧化物等因素有关[10]。在原发性高血压患者中应用NOS抑制剂（L-NMMA）后平均动脉压（MAP）升高，脉搏波传导速度（PWV）减慢，如图2～3[9]。

图2 原发性高血压患者应用NOS抑制剂，前后平均动脉压波动图

图3 原发性高血压患者应用NOS抑制剂，前后脉搏波传导速度、动脉压水平

血管内高血压状态会造成血流切应力及血流搏动增强，从而损害血管内皮细胞，引起其结构和功能发生改变，一方面是NO合成减少，另一方面AngⅡ、ET等收缩因子合成增多，造成血管壁重构，从而导致内皮依赖性血管舒张功能受损、血管收缩，血压会进一步升高，形成一个恶性循环。针对上述病理过程，我们可以选择性增加NO的产生或增强其功能、抑制AngⅡ、ET等收缩因子产生及其作用，从而干预高血压的病理状态形成，因此及时纠正内皮功能也是降血压治疗的可能方向。

2 内皮素（ET）

ET是目前发现的最强缩血管物质之一，以内皮素-1（ET-1）作用最强[11]。内皮损伤时ET-1释放增加，作用于VSMC上ETA受体致平滑肌收缩，而作用于内皮细胞上的ETB受体则通过诱发NO和PGI2的释放引起血管舒张，这两种功能协调作用，对于维持血管张力和正常功能状态至关重要[12,13]。

ET在高血压中的病理生理作用已被证实，在高血压发生过程中，ET-1具有强烈的收缩血管、促进平滑肌细胞增殖和细胞外基质合成增加等重要作用，但患者血清ET含量可增高、正常或减低，可能与ET-1分布广泛，主要在局部发挥作用，仅少量释放进入血液循环有关[14]。在高血压合并严重并发症时，血浆ET-1水平升高显著，ET-1水平可作为判断高血压并发症的指标之一。而在SHR中血浆ET-1水平可异常升高，血管组织内ET-1含量明显增加，ET-1mRNA表达也明显增强，当有动脉粥样病变时ET表达同样明显增高。静脉注射非选择性ET受体阻断剂bosentan可使肾性高血压的狗左室内压和平均动脉压明显降低[15]。ET-1受体拮抗剂可用来治疗高血压，进一步证实ET在高血压中的作用[16]。

3 降钙素基因相关肽（CGRP）

在中枢及外周神经系统中CGRP分布广泛，在心脏各部位均有分布，特别是在冠状动脉走行的部位、心肌纤维、乳头肌、房室结及窦房结的神经纤维当中。心房CGRP含量约高出心室4倍，尤其是近心外膜比心内膜更多。在静脉壁与动脉壁上均有CGRP，血管壁CGRP含量比心脏多[17]。CGRP的受体广泛存在于心血管系统，血管、心房及心室组织等，右心房的CGRP受体密度最高，左心房、右心室及左心室依次递减[12]。冠状动脉的中、小血管的受体密度比大血管高。CGRP的扩张血管作用很强，其参与多种心血管功能调节，在高血压、冠心病、心力衰竭、心律失常的发生及防治方面有重要意义。

CGRP在高血压中的病理生理作用：CGRP是目前已知最强的舒血管物质，由神经末梢分泌，广泛分布于血管周围，对血管舒缩功能起重要调节作用，可能与高血压的发生密切相关。有报道称原发性高血压患者及SHR大鼠血浆CGRP水平明显减低，给予外源性CGRP后血压降低，呈剂量依赖关系，表明血浆CGRP减低参与高血压的发生[18]。

4 肾上腺髓质素

肾上腺髓质素是新近识别的一种调节肽，具有排钠、利尿、扩张血管、降低血压及拮抗肾素-血管紧张素系统等生理作用。肾上腺髓质素在高血压中的病理生理作用：Kohno等测定未经治疗的原发性高血压患者、临界高血压患者和健康者的血浆肾上腺髓质素水平，结果显示原发性高血压患者的血浆肾上腺髓质素水平明显高于临界高血压患者和健康者，同时，相对于临界高血压组和健康者，原发性高血压组患者伴血浆肌酐增高或肾小球滤过率降低[19]。经钙离子拮抗剂对原发性高血压患者进行4周有效治疗后，尽管血压被控制，但肾上腺髓质素水平无明显变化，而伴肾功能障碍的高血压患者的血浆肾上腺髓质素浓度明显增高，提示血浆肾上腺髓质素水平与肾功能密切相关，而与血压、左室射血分数无相关性。研究显示，肾上腺髓质素具有强降压作用，注射肾上腺髓质素后可引起SHR大鼠和WKY大鼠的平均动脉压迅速短暂下降，且呈剂量依赖关系[20]。

5 瘦素

瘦素是肥胖基因编码的多肽激素，由白色脂肪细胞（WAT）合成分泌[21]。血清瘦素水平呈昼夜节律性，午夜至凌晨最高，中午至下午最低，女性比男性高2～3倍。瘦素受体主要在下丘脑调节摄食行为的核团表达，包括弓状核、室旁核等。瘦素的生物学功能较多：①通过增加能量消耗、抑制食欲、降低体脂含量、抑制脂肪合成等综合途径调节脂肪代谢；②提高机体抗病能力；③当禁食时瘦素影响水电解质代谢，致尿液稀释、肾排钾减少、饮水增加；④通过多种途径参与心肌细胞代谢及功能实现；⑤改善血管上皮细胞的生长；⑥影响生殖系统功能。瘦素除能够减肥外，还与高血压、2型糖尿病、胰岛素抵抗及冠心病等疾病有相关性[22]。

高血压与肥胖的相关性已被大家认可，但对它如何参与高血压的发病过程还未明确。可能的解释有：①血压与血浆瘦素水平呈正相关，瘦素水平低的肥胖小鼠动脉压明显低于对照组；而瘦素水平高的大鼠动脉压较对照组显著增高；②过量表达瘦素的转基因小鼠的血压明显升高，而小鼠葡萄糖代谢率增强及胰岛素敏感性都较高，这一过程可被α及β受体阻滞剂逆转；③瘦素水平在高血压病患者、血压偏高者及血压正常者间依次降低。此外，高血压病患者的心率与血浆瘦素水平呈正相关[23]。血压、心率与瘦素相关性可能与瘦素能够提高交感神经的兴奋性使平均动脉压升高有关；④血浆肾素活性及醛固酮浓度与瘦素水平存在正相关性，表明瘦素能够激活RAAS系统。

血压受瘦素影响的机制可能与下述因素有关：①高瘦素血症可继发于胰岛素抵抗及或肥胖[24]；②血浆瘦素浓度增加，提高了瘦素与其受体结合结合率，促进酪氨酸残基磷酸化，随着二磷酸腺苷（ADP）浓度提升，血小板聚集率逐渐提高，导致外周血管张力及阻力增加；③在单纯高瘦素血症的条件下就可使血压升高；④瘦素提升血压的主要途径是通过下丘脑促进交感神经系统的活性而实现[25]。但肾上腺髓质及血管内皮细胞都有瘦素受体表达的现象，提示外周因素亦参与了该过程；⑤瘦素可抑制下丘脑NPY的合成与释放，后者直接或间接激活其他缩血管因子；⑥瘦素抵抗或受体后缺陷会导致内皮NO合成减少，交感神经活性增加，血管收缩。此外，瘦素能促进肾水钠排泄，增加内皮NO释放而发挥舒血管作用，提示瘦素对高血压的发生有保护作用[26]。因此，瘦素对血压的调控具有多重意义。

高血压发病机机制非常复杂，体液因素的作用在其发挥重要作用，表现为循环组织内一些激素或活性介质水平显著增高。目前已有针对体液因素的一些制剂，如ACEI、ARB和肾素抑制剂，也有一些临床和实验研究证实现有的降压药可改善内皮功能，如RAAS抑制剂、长效钙离子拮抗剂等，但针对体液因素如ET、瘦素的制剂尚待临床应用[27]。

6 动脉平滑肌细胞膜离子通道异常

高血压与动脉平滑肌细胞膜离子转运异常存在一定相关性，在动脉血管平滑肌细胞膜上存在多种特异性离子通道、酶及相应功能载体[28]；维持正常的跨膜离子转运系统功能，是保证细胞内外钾、钠、钙、镁等重要离子动态平衡基础。然而在一些获得性或遗传性疾病的平滑肌细胞膜对离子转运功能出现异常，具体表现有钠泵、钙泵活性下降，钾-钠离子的协同转运作用缺陷，细胞膜的通透性异常，会引起细胞内钙、钠离子的浓度增加，细胞膜电位下降，导致激活平滑肌细胞兴奋-收缩偶联反应，引起血管收缩性能提高，平滑肌细胞增生及肥大，最终导致动脉血管阻力升高而引起血压升高[29]。

7 食欲肽/食欲素（Orexin）

Orexin是由分布在下丘脑区域的Orexin神经元产生的兴奋性神经肽分子，化学本质为苯基二氢喹唑啉，又称为食欲肽或食欲素。Orexin分子包含Orexin-A及Orexin-B两种神经肽产物。这两种分子主要由Orexin receptor-1（OR-1）和Orexin receptor-2（OR-2）这两种G-蛋白偶联受体介导其生物学作用。肾脏、肾上腺等外周组织中也会产生Orexin受体（OR）[30-32]。Orexin-A和Orexin-B及受体OR-1和OR-2在外周器官及中枢神经系统中组成了一个神经投射、递质传输及信号调控的网络系统。Orexin系统主要作用是维持睡眠-觉醒周期、食欲调节及呼吸节律的调控。有研究提示Orexin促使某些类型高血压病的发生。

在中枢神经系统中，Orexin神经元的胞体主要分布在外侧和背侧下丘脑区（LHA&DHA），GABA、儿茶酚胺和5-羟色胺类神经元会传入其中，并在外侧下丘脑区与表达瘦素受体（LepR）、产生黑色素聚集激素（MCH）的神经元间相互作用。研究表明外侧下丘脑的主要神经元包括Orexin神经元、表达LepR的神经元及包围其四周的产生MCH的神经元。Orexin神经元的OR活化后能够促进机体觉醒状态、觅食及代谢，且在觉醒状态下兴奋性最高。同时，OR激活也能够刺激交感神经活动，引起血压升高[33-36]。MCH神经元在睡眠状态时最兴奋，MCH能够促进生理性休眠状态，并调控自主神经活动，有研究将MCH急性注入实验动物孤束核（NTS）而导致了其心动过缓和血压下降[37]。

Orexin神经元的轴突投射范围非常广泛，可投射到除小脑以外的整个中枢神经系统，其受体OR-1和OR-2也分布于Orexin神经支配密集的区域，包括前脑、下丘脑、脑干和脊髓。OR和传出投射既布于斜方体后核（RTN）、蓝斑核（LC）、中缝核、旁巨细胞外侧核、中脑周围水管灰质等与人体睡眠-觉醒、觅食、呼吸节律相关的核团和自主神经功能核团，也分布于心血管调节相关的神经核团，如室旁核（PVN）、延髓头端腹外侧核（RVLM）、NTS和脊髓的交感节前神经核内。向脑室内注射Orexin会引起大鼠PVN和NST等核团c-fos基因表达上调，这显示Orexin受体及Orexin投射组成的系统既参与了睡眠-觉醒周期、呼吸和自主神经、觅食功能，还在调节心血管功能中发挥重要作用[38,39]。

研究神经源性高血压最常见的动物模型为自发性高血压大鼠（SHR），其交感神经系统过度兴奋，且血压随年龄增加而升高，类似于人类高血压过程。多项研究提示在不同高血压动物模型体内Orexin的相关基因表达会升高，间接为Orexin系统影响人类高血压发病过程提供了依据。另有研究发现，SHR脑部RVLM区Orexin-A mRNA在清醒状态下表达会上调，在给予SHR口服OR拮抗剂Almxt后其血压水平在睡眠及觉醒状态下显著降低，且在清醒状态时降低更明显，同时使SNS活动减弱以及降低脑脊液、血浆去甲肾上腺素水平，这个效果可持续8 h左右。但OR拮抗剂在血压正常的大鼠中无降压效果。另有研究提示参与到Orexin系统调节血压过程的受体主要是OR-2，从而推测出orexin系统过度活动及表达参与了神经源性高血压的发生及维持过程[40-43]。

心理应激，包括焦虑、愤怒、精神压力等，是引发高血压的一个重要因素。已有研究证明Orexin系统会参与到急性应激所致心血管反应中。另有研究使用足部电击和噪声联合刺激的方法建立了高血压大鼠模型，发现这些大鼠中Orexin-A阳性的神经元数量和RVLM区OR-1的表达均较血压正常大鼠明显升高，这就提示了与SHR相似的中枢Orexin系统的激活。这些高血压大鼠模型的血压和心率会受到RVLM区注射的OR-1和OR-2阻断剂所抑制[44]，提示我们OR阻断剂有可能成为预防和治疗应激所致高血压的药物。

在解剖结构上，心血管功能区域和交感神经之间有密切联系甚至是直接连接，这在交感神经活动及血压调节过程中发挥了重要作用。例如脑干腹外侧尾端延髓（CVLM）及RVLM就参与到了交感神经节律的调节，而NTS、RTN等化学感受器与CVLM和RVLM间都有神经投射关系。中枢化学感受器与心血管调节区域的神经联系是Orexin系统调节血压水平及交感神经活动的重要解剖基础。有研究证实，CO2/H+激活体内化学感受器后，会升高血压水平及交感神经活动，且高碳酸血症会有更显著效果。但目前多数研究认为，双颈动脉、主动脉窦、主动脉的化学感受器不会影响高碳酸血症对血压的调节，提示外周化学感受器未参与到上述过程[45-49]。由此推断：Orexin神经元本身就具有化学敏感性，其神经联系及受体主要存在于中枢化学感受器和相关核团，从而影响高碳酸血症引起的交感神经兴奋及血压升高。

其他研究也证实，神经源性高血压与增强的颈动脉体化学感受器之间有很大相关性[50]。SHR及自发性高血压患者的外周化学感受器活动明显增强，压力感受器活动减弱。在SHR中，中枢CO2化学感受器及外周化学感受器活动均过度增高。但阻断OR受体后，SHR的血压水平、交感神经兴奋性、心率及中枢CO2化学感受器活动明显降低，甚至比正常血压大鼠明显降低。提示交感神经兴奋性增加引起的血压升高有中枢化学感受器参与，激活的中枢Orexin系统可能调控了这一过程。

8 总结

体液因素与高血压的发生并非单独起作用的，而是相互关联、相互作用，在不同环节和通过不同的机制影响心血管的结构和功能，并可通过代谢因素作用于心血管系统，这些因素共同促进高血压的发生发展。了解高血压发病的中枢调控机制，并对其进行针对性治疗，有重要临床价值，在临床实践中需考虑神经体液因素异常的作用，某些降压、调脂、降糖和减肥的药物对体液因素有一定作用，对高血压及其相关代谢异常和心血管损害的防治具有重要作用。

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