肥厚型心肌病家系MYH7、TTN、GLA基因突变1例

赵雯娜，王芳，邢晓博，刘福颂，尚兴福，张克传

肥厚型心肌病，是以心室壁不对称性肥厚引起的心肌病变，是常染色体显性遗传性疾病，发病者常有猝死风险，是运动性猝死的常见病因[1]。我院收治了1例肥厚性心肌病儿童，该患者同时携带三种肥厚型心肌病的致病基因，临床罕见，报道如下。

1 病例

患儿，男性，5岁，主因“诊断肥厚性心肌病4个月”入院。4月前因感冒后出现胸闷、憋气入院，外院行心脏超声示：非对称性非梗阻性肥厚型心肌病（图1）。入院后行心脏磁共振示：心脏MR所见考虑非梗阻性肥厚型心肌病，主要累及室间隔及毗邻左室前壁；氨基酸末端脑钠素前体（NT-proBNP）500 pg/ml（参考值＜150 pg/ml）；大内皮素（Big-ET）0.27 pmol/L（参考值＜0.25 pmol/L）。患者入院后给予改善心功能、抗感染、吸氧等治疗。

结合患者病情，追问病史，患者父母双方及亲属并无明显胸闷、头晕、心悸等不适症状。抽取患儿血样行基因检测结果示：患儿携带MYH7基因A797T杂合错义变异（MYH7：A797T het）、TTN基因E3436X杂合无义变异（TTN：E 3436Xhet）、GLA基因E66Q错义变异（GLA：E66Q het），（见表1，图2）。考虑患者致病基因为父母遗传所致，遂抽取患者父母及相关亲属共11人血样行基因检测，确定致病基因来源（图3）。

2 讨论

患儿携带的3个变异遗传基因来自其父母。其父携带MYH7基因A797杂合错义变异，其母携带GLA基因E66Q杂合错义突变。通过家系遗传基因检测，发现患儿致病基因来自于其父系和母系家族，但其家族成员部分为致病基因携带者，并无发病者。该患儿携带MYH7：A797T het和GLA：E66Q het，其中，MYH7：A797T被认为是导致肥厚型心肌病的致病表型，在相关文献中被广泛报道[2]；GLA：E66Q在导致肥厚型心肌病基因突变的相关文献中鲜有报道[3]。该患儿携带MYH7：A7977 het和GLA：E66Q het，以上两个变异均与肥厚型心肌病相关，同时携带以上两种致病基因可使临床表型的严重程度增加[4]。TTN是肌联蛋白的编码基因，在心肌、骨骼肌中表达，是一种重要组织结构蛋白编码基因[5]。TNT基因突变也可导致肥厚型心肌病、扩张型心肌病等疾病，该患儿携带的E3436X无义变异可导致肌蛋白产物截短表达[6]。目前TNT基因E3436X无义突变与HCM的相关性尚不明确[7]。患儿父母怀第二胎时，在医生建议下选择羊水穿刺这一经济有效的检测方法，为胎儿测定基因以排除肥厚型心肌病的可能性。挑选羊水中的细胞一共检测了4个位点，myh7、GLA和两个其他位点，检测结果为胎儿细胞中不含致病基因MYH7。

图1 患者超声心动图（室间隔明显增厚，病变处回声粗糙，心肌纹理排列紊乱，运动减弱）

表1 患儿基因变异列表

图2 患儿基因Sanger测序胶图（箭头为基因编码突变区）

图3 HCM突变家系系谱图

肥厚性心肌病的致病基因约20余个，其中又包含450余种基因突变，临床上最常见的基因突变类型有MYH7、MYBPC3、TNNT2、MYL3、TPM1等[8]。HCM的临床症状多表现为：胸闷、心肌、突发晕厥甚至猝死。HCM的病理表现为室间隔增厚，使心室在收缩期二尖瓣前移致左室流出道狭窄，心脏射血减少，体循坏血量减少，从而引起一系列的临床症状[9]。

对有HCM患者的家系成员进行致病基因的检测意义重大。有报道称，部分HCM患者的左心室厚度进展较快，发生恶性心律失常甚至猝死的概率大大增加[10]。因此，对于HCM患者的家族成员进行致病基因检测筛查，及早发现、及早预防、及早治疗具有重要的意义。此家系中先证者发现肥厚型心肌病后，对其家族成员进行致病基因检测，既可对致病基因携带者进行严密医学观察并予以医学干预治疗，已达到预防心脏恶性不良事件的发生，又可减轻未携带致病基因的家族成员的心理压力。通过本例研究，对于携带致病基因的夫妻双方，在医生指导下进行适当的医学干预治疗，仍可生育出健康子女。

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