老年冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗服用不同剂量替格瑞洛疗效的研究

陈夏欢 刘梅林 黄波 冯雪茹 梁文奕 张婧薇

老年冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗服用不同剂量替格瑞洛疗效的研究

陈夏欢 刘梅林 黄波 冯雪茹 梁文奕 张婧薇

目的 观察老年冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后服用替格瑞洛90 mg、每日2次或45 mg、每日2次对腺苷二磷酸（ADP）诱发的血小板聚集率（ADP-Ag）。方法 入选2013年12月至2015年 12月于北京大学第一医院行PCI治疗的老年冠心病患者48例，年龄（72.48±8.05）岁，比较替格瑞洛90 mg、每日2次（替格瑞洛90 mg组，26例）和替格瑞洛45 mg、每日2次（替格瑞洛45 mg组， 22例）。随访12个月，观察主要不良心血管事件和出血事件情况。并对既往服用氯吡格雷75 mg、每日1次更换为替格瑞洛后的ADP-Ag进行比较。结果 所有患者服用替格瑞洛治疗4.3（3～7）d后均在清晨空腹服药前抽血检测ADP-Ag谷值，替格瑞洛90 mg组ADP-Ag平均为（27.88±7.77）%，替格瑞洛45 mg组为（37.87±2.90）%，两组比较差异有统计学意义（P=0.039）。替格瑞洛90 mg组12例检测服用替格瑞洛2 h后的ADP-Ag峰值，平均为（19.02±9.52）%；替格瑞洛45 mg组有7例检测了服用替格瑞洛2 h后的ADP-Ag峰值，平均为（27.74±5.09）%，两组比较差异有统计学意义（P=0.041）。21例患者氯吡格雷75 mg、每日1次转换为替格瑞洛90 mg、每日2次时，转化前后ADP-Ag比较差异有统计学意义［（51.70±5.24） %比（26.87±7.33） %，P=0.027］。15例患者氯吡格雷75 mg、每日1次转换为替格瑞洛45 mg、每日2次时，转化前后ADP-Ag比较差异有统计学意义［ （47.98±5.39） %比（38.29±2.65） %，P=0.034］。既往氯吡格雷75 mg、每日1次 ADP-Ag［（51.18±5.55）%比（64.41±3.03）%，P=0.045］，替格瑞洛45 mg、每日2次［（37.87±2.90）%比（64.41±3.03）%，P=0.028］，替格瑞洛90 mg、每日2次［（27.88±7.77）%比（64.41±3.03）%，P=0.023］均显著低于既往未服用P2Y12受体抑制剂时，差异均有统计学意义。替格瑞洛45mg、每日2次ADP-Ag ［（37.87±2.90）%比（51.18±5.55）%，P=0.035］，替格瑞洛90 mg、每日2次［（27.88±7.77）%比（51.18±5.55）%，P=0.030］显著低于既往氯吡格雷75 mg、每日1次时，差异有统计学意义。替格瑞洛45 mg、每日2次ADP-Ag与替格瑞洛90 mg、每日2次比较 ［（37.87±2.90）%比（27.88±7.77）%，P=0.039］，差异有统计学意义。结论 替格瑞洛90 mg、每日2次和45 mg、每日2次对血小板聚集的抑制作用优于氯吡格雷75 mg、每日1次；老年冠心病患者PCI术后使用替格瑞洛45 mg、每日2次安全有效，出血风险降低，心血管事件发生率未增加。

老年；经皮冠状动脉介入治疗；替格瑞洛；血小板聚集；心血管；出血

联合应用阿司匹林和P2Y12受体抑制剂双联抗血小板是冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后的标准治疗方案［1］。替格瑞洛（ticagrelor）作为一种新型口服的P2Y12受体抑制剂，指南推荐使用的维持治疗剂量为90 mg、每日2次［1-3］。目前，老年冠心病患者PCI术后服用不同剂量替格瑞洛治疗的相关比较研究报道较少，临床上选择不同剂量的替格瑞洛是值得探讨的问题。因此，本研究旨在探讨老年冠心病患者PCI术后服用不同剂量替格瑞洛抑制血小板聚集的有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2013年12月至2015年 12月于北京大学第一医院行PCI治疗的老年冠心病患者。入选标准：（1）年龄≥60岁；（2）冠心病行PCI治疗；（3）给予阿司匹林和替格瑞洛双联抗血小板治疗。排除标准：（1）同时口服其他抗栓药物（如氯吡格雷、华法林、达比加群、利伐沙班等治疗）；（2）患有严重肝疾病或肝功能异常；（3）重度肾功能不全［估算肾小球滤过率eGFR ≤ 30 ml/（min · 1.73m2）］；（4）出血体质或凝血功能异常者；（5）颅内出血及颅内血管异常（如血管瘤、动静脉畸形）病史；（6）6个月内发生过消化道出血；（7）30 d内外科大手术史；（8）肿瘤病史；（9）病态窦房结综合征、II度或III度房室传导阻滞且未植入起搏器者。根据患者服用替格瑞洛剂量情况分为两组： 替格瑞洛90 mg组（90 mg/次、每日2次）和替格瑞洛45 mg组（45 mg/次、每日2次）。治疗剂量的选择主要由临床医师根据患者年龄、肾功能、血小板聚集率、冠状动脉病变、缺血与出血风险等临床综合情况自行决定。

1.2 观察指标

检测患者服用替格瑞洛时腺苷二磷酸（ADP）诱导的血小板聚集率（ADP-induced platelet aggregation， ADP-Ag），同时也回顾性收集患者既往服用氯吡格雷时以及未服用P2Y12受体抑制剂时的ADP-Ag；监测便潜血情况。随访12个月，观察主要不良心血管事件（MACE，包括死亡、心肌梗死、恶性心律失常、再次血运重建、心力衰竭、卒中）、出血事件（包括脑出血、消化道出血、泌尿系出血、咯血、鼻出血、牙龈出血、结膜出血、皮肤黏膜出血等）及其他不良反应。

1.3 血小板聚集率检测

分别于清晨空腹服药前或服药2 h后取静脉血3 ml于枸橼酸钠抗凝管中。离心制备富含血小板血浆（200 g，10 min）和乏血小板血浆（2000 g，10 min）。使用LBY-NJ4型血小板聚集仪（北京普利生公司）检测乏血小板血浆和富含血小板血浆中血小板的相对浓度数值，将富含血小板血浆中加入5 μmol/L ADP，采用光学透射比浊法检测血小板最大聚集率，在采血后2 h内完成检测。清晨空腹服用替格瑞洛前抽血检测的ADP-Ag定义为谷值，服用替格瑞洛2 h后抽血检测的ADP-Ag定义为峰值。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS 14.0软件进行处理。计量资料以均数±标准差表示，符合正态分布的计量资料两组比较使用t检验；非正态分布的计量资料两组比较使用Wicoxon秩和检验。计数资料以百分数表示，两组比较使用Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床基线资料比较

入选48例患者，均为男性，年龄60～89（72.48±8.05）岁。35例服用替格瑞洛的起始剂量为90 mg、每日2次，其中9例在PCI术后1～3 d后调整为45 mg、每日2次治疗；13例服用替格瑞洛的起始剂量为45 mg、每日2次。入选患者中72.9%合并高血压病，39.6%合并2型糖尿病，所有患者均合并血脂异常。所有患者服用阿司匹林100 mg、每日1次及他汀类药物，91.7%患者服用β阻滞药，66.7%患者服用血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）。血脂和血糖控制均达标。根据服用替格瑞洛最终剂量替格瑞洛90 mg组26例，替格瑞洛45 mg组22例。替格瑞洛45 mg组平均年龄大于替格瑞洛90 mg组，但差异未达到统计学意义（P=0.059）。两组患者其他临床基线资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

2.2 血小板聚集率情况

2.2.1 两组患者对ADP-Ag的影响 所有患者服用替格瑞洛治疗4.3（3～7）d后均在清晨空腹服药前抽血检测ADP-Ag谷值，替格瑞洛90 mg组ADP-Ag平均为（27.88±7.77）%，替格瑞洛45 mg组为（37.87±2.90）%，两组比较差异有统计学意义（P=0.039）。

替格瑞洛90 mg组12例检测服用替格瑞洛2 h后的ADP-Ag峰值，平均为（19.02±9.52）%；替格瑞洛45 mg组有7例检测服用替格瑞洛2 h后的ADPAg峰值，平均为（27.74±5.09）%，两组比较差异有统计学意义（P=0.041）。

2.2.2 替格瑞洛对比氯吡格雷对ADP-Ag的影响 21例患者氯吡格雷75 mg、每日1次转换为替格瑞洛90 mg、每日2次时，转化前后ADP-Ag比较差异有统计学意义［（51.70±5.24）%比（26.87±7.33）%，P=0.027］。15例患者氯吡格雷75 mg、每日1次转换为替格瑞洛45 mg、每日2次时，转化前后ADPAg比较差异有统计学意义［（47.98±5.39）%比（38.29±2.65）%，P=0.034］。

表1 两组患者临床基线资料比较

2.2.3 与服用P2Y12受体抑制剂前ADP-Ag水平比较 既往氯吡格雷75 mg、每日1次ADP-Ag［（51.18±5.55）% 比（64.41±3.03）%，P=0.045］，替 格 瑞 洛 45 mg、每日2次［（37.87±2.90）%比（64.41±3.03）%，P=0.028］，替格瑞洛90 mg、每日2次［（27.88±7.77）%比（64.41±3.03）%，P=0.023］均显著低于既往未服用P2Y12受体抑制剂时，差异均有统计学意义。

替格瑞洛45 mg、每日2次ADP-Ag ［（37.87±2.90）%比（51.18±5.55）%，P=0.035］，替格瑞洛90 mg、每日2 次［（27.88±7.77）% 比（51.18±5.55）%，P=0.030］均显著低于既往氯吡格雷75 mg、每日1次时，差异均有统计学意义。

替格瑞洛45 mg、每日2次ADP-Ag与替格瑞洛90 mg、每日2次比较［（37.87±2.90）%比（27.88±7.77）%，P=0.039］，差异有统计学意义（图1）。

2.3 两组患者冠状动脉病变情况比较

所有患者均行PCI术。两组患者既往PCI术及置入支架数、血管病变支数、支架再狭窄及置入总支架数比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。

2.4 随访情况

所有患者通过门诊或住院随访12个月，无死亡、心肌梗死、恶性心律失常、卒中、心力衰竭发生。替格瑞洛90 mg组有3例再发不稳定型心绞痛，复查冠状动脉造影证实存在支架内严重狭窄，分别发生在PCI术后6个月、8个月和12个月，均再次置入支架行血运重建治疗，继续随访12个月，未再发生不良心血管事件。

所有患者在随访期间，未发生消化道出血、脑出血，门诊或住院复查便常规，潜血为阴性。替格瑞洛90 mg组4例（15.4%）发生微小出血，其中1例在PCI术后5个月刷牙时牙龈出血，自行好转；2例分别在PCI术后4个月和8个月出现自发皮肤瘀斑，将替格瑞洛减量至45 mg、每日2次后瘀斑逐渐消失；1例在PCI术后5个月出现肉眼血尿，尿常规可见红细胞满视野，停用替格瑞洛2 d血尿消失后改为替格瑞洛45 mg、每日2次，未再出现血尿。替格瑞洛45 mg组1例（4.5%）在PCI术后3个月牙龈出血，自行好转。

3 讨论

冠心病患者PCI术后需要常规联合应用阿司匹林和P2Y12受体抑制剂双联抗血小板治疗，在降低主要心血管事件风险的同时出血风险增加，如何平衡出血与血栓事件的风险是临床治疗的难点。由于老年患者肝肾功能衰退、合并疾病和用药较多，容易出现药物不良反应。2015年发表的PEGASUS-TIMI 54研究显示［4］，对于稳定的陈旧性心肌梗死患者，替格瑞洛60 mg、每日2次组在降低主要心血管事件风险上的获益与替格瑞洛90 mg、每日2次组相似，出血风险更低，提示小剂量替格瑞洛或许带来更大净获益。

图1 四种情况下对血小板聚集率的影响

表2 两组患者冠状动脉病变情况比较

本研究显示，服用替格瑞洛平均4.3（3～7）d后有效抑制血小板聚集。氯吡格雷75 mg、每日1次转换为替格瑞洛90 mg、每日2次时，转化前后ADP-Ag［（51.70±5.24）% 比（26.87±7.33）%，P=0.027］。 氯吡格雷75 mg、每日1次转换为替格瑞洛45 mg、每日2次时，转化前后 ADP-Ag［ （47.98±5.39）%比（38.29±2.65）%，P=0.034］，差异均有统计学意义。在服用替格瑞洛2 h后的ADP-Ag检测结果显示，替格瑞洛90 mg组ADP-Ag进一步下降至（19.02±9.52）%，替格瑞洛45 mg组进一步下降至（27.74±5.09）%，提示替格瑞洛对血小板聚集的抑制作用起效更快、更强，这与既往的研究结果一致［5-6］。ONSET/OFFSET研究［7］和PLATO研究均已证实［8］，替格瑞洛90 mg、每日2次抑制血小板聚集强度显著优于氯吡格雷75mg、每日1次。早期的药效学和药动学研究也显示，替格瑞洛50 mg、每日2次对血小板聚集的抑制作用优于氯吡格雷75 mg、每日1次［6］。氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用受多因素影响，尤其受CYP2C19基因型的影响，而替格瑞洛对血小板聚集的抑制作用不受CYP2C19基因型的影响［9］。本研究显示，未服用P2Y12受体抑制剂时检测的ADP-Ag为（64.41±3.03）%，服用P2Y12受体抑制剂后，ADP-Ag显著下降，但氯吡格雷的下降幅度小于替格瑞洛。替格瑞洛45 mg、每日2次对血小板聚集的抑制作用依然显著优于氯吡格雷75 mg、每日1次，提示阿司匹林和替格瑞洛45 mg、每日2次双联抗血小板治疗安全有效。既往研究表明，国人携带CYP2C19*2LOF等位基因杂合子的比例高达45%，携带CYP2C19*2LOF等位基因纯合子的比例为11%，存在较大个体差异［10］，结合本研究结果推测国人对替格瑞洛疗效的反应性优于氯吡格雷。

本研究入选48例老年冠心病患者PCI中12例为支架内再狭窄、26例（54.2%）为三支血管或左主干病变的患者，因此选择替格瑞洛加强抗血小板治疗。在PCI术后的随访期间，替格瑞洛45 mg组未出现主要不良心血管事件；替格瑞洛90 mg组3例因发生支架内再狭窄行再次血运重建，均为三支血管病变，既往置入多枚支架 ；冠状动脉内光学相干断层显像（OCT）检查显示支架内再狭窄部位为纤维内膜组织增生，未见血栓，提示支架内再狭窄与血栓无关。3例再次置入支架后，继续服用替格瑞洛治疗，随访12个月，未再出现不良心血管事件。替格瑞洛45 mg组和替格瑞洛90 mg组在随访期间均未发生消化道出血和脑出血事件。因此，本研究提示，老年冠心病患者PCI术后，替格瑞洛45 mg、每日2次疗效明确，较替格瑞洛90 mg、每日2次出血事件发生率更低。

本研究表明，替格瑞洛有效抑制血小板聚集，无论是常规剂量还是小剂量替格瑞洛抑制血小板聚集的强度均优于氯吡格雷。老年冠心病患者PCI术后使用小剂量替格瑞洛45 mg、每日2次，可有效抑制血小板聚集，预防心血管事件，并减少出血事件。

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Research on different ticagrelor dosage in elderly patients undergoing percutaneous coronary intervention

CHEN Xia-huan，LIU Mei-lin，HUANG Bo，FENG Xue-ru，LIANG Wen-yi，ZHANG Jing-wei.
Department of Geriatrics，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China Corresponding author：LIU Mei-lin，Email：liumeilin@hotmail.com

Objective To investigate ADP-induced platelet aggregation rate（ADP-Ag），safety and efficacy of different ticagrelor dosage in elderly patients undergoing PCI. Methods 48 elderlypatients aged 60 or older were enrolled. After PCI treatment， the patients

antiplatelet therapy with ticagrelor 90 mg（n=26）or 45 mg （n=22）twice daily. ADP-Ag was measured on day 3 to 7 after initial ticagrelor therapy and compared between the two different-dose ticagrelor groups. ADP-Ag ticagrelor treatment was also compared to measurement if patients were previously taking clopidogrel 75 mg daily. Major adverse cardiovascular events （MACE）and bleeding events were recorded in following 12 months. Results Inhibition of ADP-induced platelet aggregation was greater for ticagrelor 90 mg BID versus 45 mg BID（ADP-Ag （27.88±7.77）% vs. （37.87±2.90）%，P＜0.05）. During the follow-up period，no gastrointestinal bleedings，cerebral hemorrhage or thrombus events occurred in all patients. In ticagrelor 90 mg BID group，stent-restenosis occurred in 3 patients and they needed to take revascularization therapy. Minimal bleeding events occurred in 4 patients（15.4%）and 1 patient（4.5%）with ticagrelor 90 mg and 45 mg BID treatment，respectively. The ADP-Ag with clopidogrel 75 mg QD treatment previously was（51.18±5.55）%，and declined to（26.87±7.33）% and（38.29±2.65）% after conversion to ticagrelor 90 mg BID and 45 mg BID treatment，respectively. Conclusions Ticagrelor of 90 mg BID or 45 mg BID both inhibited ADP-induced platelet aggregation better than clopidogrel.Ticagrelor 45 mg BID was not inferior to 90 mg BID in preventing MACE and with less minimal bleeding events in elderly patients undergoing PCI.

Elderly； Percutaneous coronary intervention； Ticagrelor； Platelet aggregation；Cardiovascular； Bleeding

R541.4

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 11. 003

国家重点研发计划项目（2016YFC1301300）

100034 北京，北京大学第一医院老年内科

刘梅林，Email：liumeilin@hotmail.com

2017-05-22）