比伐芦定对急性心肌梗死直接经皮冠状动脉介入治疗中冠状动脉血流的影响

顾崇怀 赵昕 邓宇阳 荆全民 王效增 马颖艳 刘海伟 徐凯 王斌 韩雅玲

比伐芦定对急性心肌梗死直接经皮冠状动脉介入治疗中冠状动脉血流的影响

顾崇怀 赵昕 邓宇阳 荆全民 王效增 马颖艳 刘海伟 徐凯 王斌 韩雅玲

目的 评估比伐芦定应用于急性心肌梗死患者行直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）靶血管开通后再灌注血流恢复情况。方法 入选2012年5月至2015年4月于沈阳军区总医院接受直接PCI治疗的急性心肌梗死患者245例，依据直接PCI术中用药分为比伐芦定组122例和普通肝素组123例。主要观察指标为冠状动脉造影显示TIMI血栓分级（TIMI thrombus grade）、直接PCI靶血管开通后即刻TIMI（thrombolysis in myocardial infarction）血流、校正TIMI帧数（corrected TIMI frame count， CTFC）及住院期间、出院后30 d、随访1年的净临床不良事件（NACE）、主要不良心血管事件（MACE）及美国出血学术研究联合会出血标准（BARC）出血事件。结果 与普通肝素组患者相比，比伐芦定组患者入院平均心率较快［（79.28±15.75）次/min 比（75.38±12.75）次/min，P=0.034］。而其他一般资料、实验室指标及介入治疗资料等方面两组间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。靶血管开通后，无论应用TIMI血流评价系统还是CTFC评价系统，比伐芦定组对于控制直接PCI术中发生慢血流/无复流发生的效果均不劣于普通肝素组（P＞0.05）。患者住院期间资料分析显示，比伐芦定组在不增加血小板数目降低风险的基础上能够获得较高的活化凝血时间（ACT）值（P＜0.001）。随访30 d及1年结果显示两组MACE、NACE事件发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。结论 比伐芦定对急性心肌梗死患者直接PCI治疗具有较好的临床疗效及安全性且不增加直接PCI术中慢血流/无复流发生。

比伐芦定；普通肝素；急性心肌梗死；经皮冠状动脉介入治疗

近年来，我国急性心肌梗死患者的发病率呈明显上升趋势［1］。随着经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和冠状动脉旁路移植术（CABG）等冠状动脉血运重建技术的出现，急性心肌梗死患者的临床预后及病死率得到了显著改善。直接PCI因其迅速、创伤小、耗时短、术后恢复迅速等优势更是成为急性心肌梗死治疗的首选术式。然而，直接PCI术中存在的慢血流（slow-ref l ow）/无复流（no-ref l ow）现象可导致微循环障碍、急性支架内血栓形成甚至猝死，已成为直接PCI 近期预后和远期心源性猝死及心脏事件的独立危险因素［2］。

用来判断直接PCI术中是否出现慢血流/无复流的方法有很多，包括TIMI心肌灌注分级（TMPG）、心肌呈色分级（MBG）、冠状动脉内Doppler血流频谱变化、心电图ST段指数（STR）、血管内超声（IVUS）、心肌声学造影（MCE） 、正电子发射型计算机断层显像（PET） 等。TIMI血流分级是冠状动脉造影期间肉眼观察血流流速的半定量指标，尽管应用广泛，但其受观察者主观影响，所得结果存在差异。校正TIMI帧数（CTFC）是一种定量的评价冠状动脉血流的方法。将冠状动脉血流流速以冠状动脉造影时的帧数表示，计数对比剂充盈自冠状动脉开口至对比剂到达远端标界所需的总帧数。其受主观因素影响较小，因而可重复性较好、可靠性较高。

在已知的导致慢血流/无复流的因素中，血小板激活进而引起凝血机制亢进是其中重要的环节［3］，因而抗血小板及抗凝治疗也成为直接PCI术中慢血流/无复流相关研究关注的焦点［2］。随着对血小板聚集及凝血机制研究的深入和药物设计的进展，新型直接凝血酶抑制剂比伐芦定为抗凝药物的选择提供了新的方向。比伐芦定是一种水蛭素衍生物，其通过与血栓上游离凝血酶的催化位点和阴离子外围识别位点特异性结合发挥直接抑制作用，同时凝血酶也可通过酶解比伐芦定使其失活，因此比伐芦定对凝血酶的抑制作用是可逆、短暂的，停药后出血风险较小。ACUITY研究［4］显示与普通肝素联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂相比，比伐芦定能显著降低出血事件及总临床事件发生率，而不增加缺血性事件的发生。同样HORIZONS-急性心肌梗死研究结果显示，与普通肝素相比，比伐芦定能显著降低患者术后30 d及1年的大出血以及不良临床事件发生率［5］。本中心既往研究表明比伐芦定在PCI治疗的急性冠状动脉综合征（ACS）患者中应用安全、有效［6］。然而，比伐芦定对PCI术中冠状动脉血流情况尚未明确。本研究旨在通过分析比伐芦定应用于急性心肌梗死患者行直接PCI术中慢血流/无复流发生情况及直接PCI术后出血事件、随访期间主要不良心血管事件（MACE）、净临床不良事件（NACE）发生率，评价比伐芦定改善急性心肌梗死患者行直接PCI治疗冠状动脉血流恢复情况、临床疗效、安全性及预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究选取了2012年5月至2015年4月于沈阳军区总医院住院治疗的急性心肌梗死患者。入选标准：入院诊断为急性心肌梗死，包括发病12 h内（或发病12～24 h仍伴有胸痛或持续ST段抬高或新发左束支阻滞）的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）以及72 h内急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）行急诊直接PCI患者。排除标准：（1）近2周进行过溶栓治疗，或应用肝素等抗凝药物治疗者；（2）1个月内有活动性内脏出血，或有严重外伤或行外科大手术者；（3）血小板计数＜100 g/L，存在出血倾向，或有凝血功能障碍疾病者；（4）严重肝、肾功能障碍［血清谷丙转氨酶（GPT）＞正常上限3倍，血清肌酸酐＞225 μmol/L］者；（5）有严重疾病寿命预计不足1年者；（6）肌酐清除率＜30 ml/L；行冠状动脉造影检查并行直接PCI治疗的患者245例，依据直接PCI术中的抗凝药物应用情况分为比伐芦定组122例，普通肝素组123例。

1.2 临床资料收集

符合入选标准的研究对象，收集患者一般资料（性别、年龄等），详细病程记录情况。手术资料包括手术方式、冠状动脉病变情况、具体直接PCI情况、支架部位、支架直径以及支架长度。直接PCI术中干预措施包括血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂使用及主动脉内球囊反搏术（IABP）应用等情况。实验室指标包括患者入院血肌酸酐、尿素氮、总胆固醇、三酰甘油、血糖、心肌酶学及血常规等指标，其中术前及术后血小板计数均给予测定。估算肾小球滤过率（eGFR）使用适合中国人群改良的MDRD公式：eGFR ml/（min · 1.73m2）=175×Scr（mg/dl）-1.234× 年龄-0.179×（0.79 女性）［7］。

1.3 药物治疗及直接PCI

比伐芦定组及普通肝素组均于直接PCI术前给予阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg或600 mg负荷剂量或替格瑞洛 180 mg顿服。比伐芦定组在直接PCI术中首先给予0.75 mg/kg静脉注射，之后给予1.75 mg/（kg · h）静脉泵入至手术结束。普通肝素组给予100 U/kg静脉注射。术者根据术中活化凝血时间（ACT）指标调整应用剂量，根据血管情况选择穿刺部位，根据冠状动脉病变情况决定是否联合血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂，应用方法为起始3 min内推注剂量为 10 μg/kg，继而以 0.15 μg/（kg · min）由微量泵持续泵入24 h或36 h。

冠状动脉造影术经股动脉或桡动脉入径，采用标准Judkins法行冠状动脉造影检查，多体位、多角度投照，充分显示病变血管。根据狭窄≥50%的冠状动脉病变血管数分为单支病变及多支病变，观察病变类型及病变钙化程度后行直接PCI术。对于左心功能不全、心源性休克患者给予IABP置入保护治疗，对于心率缓慢及存在束支阻滞和（或）房室传导阻滞，冠状动脉造影证实罪犯血管为右冠状动脉或左回旋支的患者保护性植入临时起搏器。直接PCI术成功定义为术后残余狭窄＜20%，术中及住院期间无严重MACE发生。直接PCI术后均给予阿司匹林100 mg长期口服，氯吡格雷75 mg、每日一次或替格瑞洛90 mg、每日两次。术者根据患者术中冠状动脉病变情况决定是否应用低分子肝素或磺达肝癸钠治疗及应用时间。

1.4 评价指标

1.4.1 TIMI血栓分级［8］TIMI血栓分级可以分为6级：0级，没有血栓；1级，管腔显影模糊；2级，血栓长度为血管直径的1/2；3级，血栓长度为血管直径1/2～2倍；4级，血栓长度＞2倍血管直径；5级，为血栓全堵病变。造影出现以下特征之一提示冠状动脉血栓负荷重：（1）长度大于参照血管内径3倍以上的长条血栓；（2）闭塞近端存在漂浮血栓；（3）闭塞近端有＞5 mm长的条形血栓 ；（4）闭塞近端血管没有逐渐变细的突然齐头闭塞；（5）冠状动脉闭塞相关血管参照内径＞4.0 mm；（6）闭塞远端对比剂滞留。

1.4.2 TIMI血流分级［9］TIMI血流 0级：无灌流，即在闭塞部位及远端无前向血流（对比剂）充盈。TIMI血流Ⅰ级：微灌流，即对比剂通过闭塞部位，但在任一时刻都无通过闭塞段远端血管的前向血流。TIMI血流Ⅱ级：部分灌流，对比剂通过闭塞段并到达远端血管，但其充盈速度与正常血管相比明显减慢。TIMI血流Ⅲ级：完全灌流，前向血流充盈远端血管快速而完全。

1.4.3 CTFC［10］将对比剂完全进入血管的帧数定义为第一帧，对比剂开始进入血管末端分支（界标）的帧数定义为末帧。采用以下分支血管为末梢界标：左前降支采用其远端分支，若为盘绕型左前降支，则采用靠近心尖的分支；左回旋支选择全程最长的血管段的远端分叉；右冠状动脉选择后降支发出左心室后侧支的第1分支。由于冠状动脉左前降支比回旋支和右冠状动脉略长，通常需要将对比剂开始着色至通过左前降支的帧数除以1.7。其实质为计算对比剂从靶血管开口处完全显影到其远端分支显影所需要的显影帧数。

1.4.4 慢血流 /无复流诊断标准［4，9］冠状动脉TIMI血流及CTFC均由2名有经验的心血管介入医师分别独立对直接PCI术中造影结果进行分析、评估。TIMI血流标准：依据ACUTY研究判断标准，慢血流定义为TIMI血流为Ⅱ级，无复流定义为TIMI血流为0～Ⅰ级。CTFC标准：依据研究诊断标准，慢血流定义为CTFC在40～100帧之间，无复流定义为＞100帧。

1.4.5 出血事件 出血程度按照美国出血学术研究联合会出血标准（bleeding academic research consortium def i nition for bleeding，BARC）定义的全部出血［11］。

1.4.6 主要不良事件 本研究定义的MACE事件为30 d、1年的心绞痛再发、心肌梗死、再次血运重建以及心源性死亡。本研究定义的NACE事件包括主要心脑血管事件（全因死亡、再次心肌梗死、缺血驱动的靶血管血运重建及卒中）以及定义的所有类型出血。主要终点为靶血管开通后即刻TIMI血流情况及CTFC帧数情况，次要终点为30 d和1年内的MACE事件、任何出血事件及1年内的NACE事件，其中本研究将任何程度的出血事件定义为本研究的安全性终点。

1.5 统计学分析

所有数据采用SPSS 20.0软件进行处理。正态分布的计量资料用均数±标准差表示，两组比较采用t检验；非正态分布的计量资料用中位数及四分位数表示，两组比较采用秩和检验。计数资料用例数和百分比表示，两组比较采用Pearson卡方或Fisher精确检验。对于两组发生慢血流/无复流的患者分别对年龄、性别、收缩压、心率、吸烟、饮酒、Killp心功能分级、ST段改变、eGFR进行调整行Logistic回归分析。采用Kaplan-Meier法分析两组随访期间MACE及NACE事件的发生率。将双侧P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

与普通肝素组患者相比，比伐芦定组患者入院平均心率较快［（79.28±15.75）次 /min 比（75.38±12.75）次/min，P=0.034］。其他一般资料包括生活习惯、既往史、入院诊断、实验室检查指标及临床用药等方面比较，差异均无统计学意义（均P ＞0.05，表1）。

2.2 两组患者冠状动脉造影资料及直接PCI术情况比较

两组在术中血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂、血栓抽吸及IABP应用方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。此外两组在直接PCI均多采取桡动脉入径且差异无统计学意义（P=0.064）。分析比较两组冠状动脉造影情况资料，结果显示两组在初始TIMI血栓负荷及血管病变数方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。

所有患者手术即刻成功率为100%，术中无严重心血管事件、脑血管意外以及死亡事件发生。置入支架均为药物洗脱支架（DES），比伐芦定组共计197枚，普通肝素组共计182枚。两组在平均支架数量、直径及长度方面比较，差异均无统计学意义（均P ＞0.05，表2）

2.3 两组患者直接PCI术中靶血管开通即刻再灌注血流情况比较

比较两组靶血管开通后，即从指引导丝通过靶病变处球囊扩张后开始计算直至直接PCI术结束。比伐芦定组和普通肝素组相比，TIMI血流≤Ⅱ级发生率比较，差异无统计学意义（P=0.748）。而在CTFC评价系统中，两组的直接PCI术中即刻CTFC平均帧数比较差异无统计学意义（P=0.404），且两组在CTFC＜40帧（相当于TIMI血流Ⅲ级）、CTFC处于40～100帧（相当于TIMI血流Ⅰ～Ⅱ级）及CTFC大于100帧（相当于TIMI血流0级）比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表3）。使用Logistic回归分析对年龄、性别、收缩压、心率、TIMI血栓分级、吸烟、饮酒、Killp心功能分级、ST段改变、eGFR等因素进行调整分析后显示以上因素对两组慢血流/无复流发生均未见显著差异（表4）。

2.4 两组患者短期及中期疗效和安全性比较

2.4.1 两组患者PCI围术期血小板计数比较 比伐芦定组和普通肝素组直接PCI术前以及术后血小板计数比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。但比伐芦定组直接PCI术中ACT显著高于普通肝素 组［（288.00±41.19）s 比（248.00±42.65）s，P＜0.001］。住院期间出现再发胸痛症状，两组各发生1例（0.84%比 0.81%，P=1.000，表5）。

2.4.2 两组患者随访期间MACE及NACE事件比较 比伐芦定组和普通肝素组无论总BARC出血发生率（2.46% 比 5.69%，P=0.334）、BARC1～2级出血发生率（1.64%比4.07%，P=0.446）还是BARC3～5出血发生率（0.82% 比 1.63%，P=1.000）比较，差异均无统计学意义。随访30 d两组均未出现心肌梗死事件， 24例患者出现心绞痛再发，其中比伐芦定组10例，普通肝素组14例（8.20%比11.38%，P=0.402），其中

再入院14例，包括比伐芦定组6例，肝素组8例（4.92%比6.50%，P=0.593）。随访1年比伐芦定组再入院22例，普通肝素组 29例（18.03%比 23.58% ，P=0.285）；7例发生心肌梗死，其中比伐芦定组3例，普通肝素组4例（2.46% 比3.25%，P =1.000）；比伐芦定组2例行再次血运重建，普通肝素组4例（1.64%比3.25%，P=0.684），差异均无统计学意义。随访1年死亡发生率两组比较（2.46% 比 4.07%，P=0.722），差异无统计学意义（表6）。Kaplan-Meier法分析两组随访期间（30 d及1年）的MACE及1年的NACE发生率，差异无统计学意义（图1）。

表1 两组患者基线资料及危险因素比较

3 讨 论

慢血流/无复流是急性心肌梗死患者行直接PCI治疗时严重并发症，其直接PCI围术期发生率报道不一，大约为1%～3%， 而在急诊直接PCI 时则高达25%～30%。慢血流/无复流现象影响直接PCI 近期和远期预后， 使急性心肌梗死患者的死亡率增加10倍［12］。慢血流/无复流发生机制尚不完全清楚 ，可能与血小板过度激活、血栓或斑块碎片造成的微循环栓塞、微血管功能障碍、再灌注损伤、内皮功能障碍等因素有关。对于慢血流/无复流现象的防治目前也无具体的统一方案。

表2 两组患者冠状动脉造影资料及直接PCI术情况比较

表3 两组患者直接PCI术中靶血管开通即刻再灌注血流情况比较

表4 慢血流/无复流（CTFC＞40帧）Logistic回归分析

表5 两组患者PCI围术期血小板计数及ACT测量值比较

表6 两种患者临床事件比较［例（%）］

图1 两组患者30 d及1年MACE（主要不良心血管事件）及NACE（净临床不良事件）发生情况

迄今已有针对慢血流/无复流现象，给予经冠状动脉内局部注射血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂、冠状动脉解痉药物（钙拮抗剂、硝普钠）及靶血管血栓抽吸等相关研究。一项荟萃分析显示，经冠状动脉内应用血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂有助于改善心肌灌注［13］。Deibele等［14］通过检测CTFC，证实经冠状动脉内给予依替巴肽可以改善冠状动脉微循环再灌注。Umemura 等［15］研究显示， 冠状动脉内注射维拉帕米可提高88%的存在无复流现象患者TIMI 血流分级， 其中77 %血流恢复至TIMI血流Ⅲ 级， 同时能提高左心室功能。JETSTENT研究［16］结果显示，对于拟行直接PCI治疗的急性心肌梗死患者给予血栓抽吸能够改善心肌灌注情况。但是这些方法多为补救性措施，对于慢血流/无复流的预防尚无相关研究。

作为一种新型凝血酶抑制剂，比伐芦定自问世以来一直伴随着争议。为了探索比伐芦定在急性心肌梗死患者行直接PCI术中能否作为预防和治疗慢血流/无复流的有效手段以及其围术期疗效及安全性，本研究共入选了245例研究对象。比较直接PCI术中慢血流/无复流发生情况发现，与普通肝素相比，使用比伐芦定抗凝治疗的急性心肌梗死患者，靶血管慢血流/无复流发生率并未增加，但亦未改善患者再灌注血流情况。比较两组直接PCI术前及术后资料发现，比伐芦定能够降低直接PCI术后出现的血小板减少程度，但并未达到差异有统计学意义。两组在随访30 d和1年MACE事件发生率比较差异无统计学意义，但差异可见比伐芦定组远期事件发生率较普通肝素组较低，且从K-M曲线观察，两者已存在分离趋势，尚未达到统计学差异与样本量有限有一定相关性。

虽然众多试验证实，比伐芦定用于直接PCI术后的抗凝治疗疗效优于普通肝素，其中我国韩雅玲院士牵头的BRIGHT研究结果表明比伐芦定组降低了30 d内NACE及出血发生率，且不增加主要不良心脑血管事件（MACCE）和支架内血栓形成，同时并未增加出血以及死亡风险［17］。然而，不同的声音也从未终止，HEAT-PPCI研究显示，与单用普通肝素相比，比伐芦定显著增加MACCE、再次心肌梗死和急性支架内血栓发生率［18］。因此，各国指南关于PCI围术期抗凝治疗也存在一定差异。2014年欧洲心血管重建指南同样建议各类ACS患者直接PCI术中首选比伐芦定（I类推荐）［19］。2015年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［1］指出：直接PCI患者出血风险高的患者，单独运用比伐芦定优于联合使用普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂（IIa推荐，B级证据）。

本研究首次对急性心肌梗死患者应用比伐芦定进行直接PCI抗凝治疗过程中靶血管开通后再灌注血流情况评估。但本研究的结果并未体现出比伐芦定在这一方面的优势。与传统抗凝药物肝素相比，比伐芦定在直接PCI围术期虽然不能显著改善靶血管再灌注血流情况，但比伐芦定在不增加血小板数目降低风险的基础上能够获得较高的激活全血凝固时间数值，对于血小板功能障碍或计数异常患者，使用较为安全。两组远期预后虽未达到统计学差异，但比伐芦定组患者远期事件发生率与普通肝素组相比已发生分离，扩大样本量或有希望得到阳性数据。考虑可能与本研究为单中心回顾性研究，且样本量较少有关，在中国人群中比伐芦定的疗效及安全性仍需要多中心、大样本量研究去证实。尽管如此，在国外比伐芦定已经被广泛应用于介入手术治疗中，如能证明其在中国人群中的安全性及有效性，将为直接PCI治疗的患者带来更大获益。

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The influence of bivalirudin in coronary blood flow during primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction

GU Chong-huai，ZHAO Xin，DENG Yu-yang，JING Quan-min，WANG Xiao-zeng，MA Ying-yan，LIU Hai-wei，XU Kai，WANG Bin，HAN Ya-ling.

Department of Cardiology，General Hoapital of Shenyang Military Command，Shenyang 110016，China Corresponding author：ZHAO Xin，Email：zhaoxin81830@sina.com

Objective To evaluate the efficacy of bivalirudin on reperfusion of coronary artery in patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention.Methods In our study， we evaluated 245 patients with acute myocardial infarction who underwent percutaneous coronary intervention between April 2012 to May 2015. Based on the therapy during operation， bivalirudin were used in 122 patients and heparin was used in 123 patients. Study outcomes included immediate TIMI（thrombolysis in myocardial infarction）flow and CTFC（Corrected TIMIFrame Count）by angiogrophy once the target lesion was opened rates of ，in-hospital thrombocytopenia，bleeding events myocardial infarction， repeat revascularization and the incidence of MACE（major adverse cardiac events）in 30 days and 1 year. Results The mean heart rate was higher in the bivalirudin group（P=0.034）. There was no significant difference between the two groups in laboratory results or interventional data（P＞0.05）. After the target vessel was opened， the effect of bivalirudin on slow/noreflow in primary PCI has no difference between heparin in terms of TIMI blood evaluation or CTFC（P＞0.05）. Hospitalization data analysis showed that bivalirudin was able to obtain a higher activated whole blood coagulation time（ACT）value（P＜0.001）with lower decrease in the number of platelets.Follow-up data of 30 days and 1 year showed no difference in the incidence of MACE and net adverse clinical events（NACE）between the two groups（P＞0.05）. Conclusions Bivalirudin has well efficacy and safety in patients with acute myocardial infarction in patients with acute myocardial infarction undergoing PPCI without increasing the incidence of slow/no-reflow.

Bivalirudin； Heparin； Acute myocardial infarction； Percutaneous coronary intervention

R541.4

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 11. 001

中国医师协会探索心血管研究基金项目（DFCMDA201417）；辽宁省科学技术计划项目（2015020433）

110016 辽宁沈阳，沈阳军区总医院心内科（顾崇怀，赵昕，邓宇阳，荆全民，王效增，马颖艳，刘海伟，徐凯，王斌，韩雅玲）；安徽安庆，安庆市立医院心血管内科（顾崇怀）

赵昕，Email：zhaoxin81830@sina.com

本文为第一作者在研究生期间完成的工作

2017-06-13）