藏红花素抗肿瘤的研究进展

蓝天 何俊玲 徐海滨

藏红花素抗肿瘤的研究进展

蓝天 何俊玲 徐海滨

藏红花（Crocus sativus）是一种鸢尾科番红花属的草本植物，广泛分布于地中海沿岸、印度、西藏等，其花朵包含多种化学成分，作为中药具有较高的药用价值［1］。藏红花素（Crocin）是藏红花的主要成分，具有保护心肌、抗肿瘤、抗抑郁焦虑、提高性欲等作用［2］。已有几项研究表明藏红花素具有明确的抗肿瘤作用，有望成为有效的抗肿瘤药物。本文旨在综述藏红花素抗肿瘤作用的研究进展。

1 藏红花素抗肿瘤作用

1.1 白血病 Rezaee R等［3］发现藏红花素通过诱导凋亡、降低活性氧（Reactive oxygen species，ROS）产生抑制人T细胞白血病细胞MOLT-4生长。Sun等［4］也发现藏红花素通过降低Bcl-2、上升Bax诱导凋亡，抑制G0/G1细胞周期，从而抑制白血病细胞HL-60，并在体内实验中藏红花素（6.25，25mg/kg）亦抑制裸鼠移植瘤的生长。

1.2 结直肠癌 有研究发现藏红花素对人和动物结肠腺癌细胞均具有细胞毒作用（LD50：0.4、1.0mM），并证实藏红花素可延长雌性结肠癌裸鼠的生存，延缓移植瘤的生长，但其亦可导致裸鼠急性肾小管坏死［5］。Aung HH等［6］报道经1mM藏红花素处理后，结肠癌细胞HCT-116、SW-480和HT-29 cell增殖率分别下降至2.8%、52%和16.8%。Kawabata K等［7］证实经藏红花素喂养的雄性ICR小鼠通过NF- κB通路抑制偶氮甲烷（azoxymethane）或葡聚糖硫酸钠（dextran sodium sulfate）的致结直肠癌作用，并可减少结直肠黏膜炎症，降低黏膜中TNFα、IL-1β、IL-6、INF γ、NF-κB、COX-2和NOS等基因表达。

1.3 膀胱癌 Zhao P等［8］在体内及体外实验中均发现藏红花素通过诱导细胞凋亡及细胞周期阻滞抑制膀胱移行细胞癌细胞生长，其还发现经藏红花素处理后，T24中p21（WAF1）和 cyclinD1在基因和蛋白水平发生移植的改变［9］。

1.4 前列腺癌 D'Alessandro AM等［10］发现藏红花素通过Bcl-2下降，Bax上升，caspase-9上升诱导内源性凋亡，抑制5种恶性前列腺癌增殖（IC50 0.26～0.95Mm/ml），且呈时间和浓度依赖性。Festuccia C等［11］进行动物体内实验发现藏红花素通过N-cadherin和beta-catenin下降，E-cadherin上升，使2种前列腺癌细胞PC3和22rv1逆转上皮间质变（epithelial-mesenchymal transdifferentiation，EMT），亦发现其通过MMP9、MMP2、uPA下降，从而抑制PC3和22rv1浸润迁移。

1.5 其他胃肠道恶性肿瘤 Hoshyar R等［12］发现藏红花素对胃腺癌细胞AGS生长具有抑制作用，且呈浓度和时间依赖性，并发现藏红花增加胃腺癌细胞中Bax/Bcl-2比值，诱导细胞凋亡和阻滞细胞周期于G0/G1。Noureini SK等［13］研究发现，藏红花素对肝细胞癌细胞HepG2有细胞毒作用（IC50 2mg/ml），且相对于空白对照，经藏红花素处理后的HepG2相对端粒酶活性下降60%。Bakshi等［14］学者证实藏红花素通过凋亡和细胞周期阻滞抑制胰腺癌BxPC-3增殖。

1.6 其他肿瘤 Li X等［15］发现相对于顺铂、藏红花素单药，顺铂联合藏红花素可显著抑制骨肉瘤细胞MG63和OS732侵袭，且增加cleaved caspase-3和caspase-8表达，诱导细胞凋亡。Mousavi SH等［16］证实纳米脂质体藏红花素通过诱导G1细胞周期阻滞和凋亡抑制卵巢癌细胞Hela和乳腺癌细胞MCF7增殖（IC50 48h 0.61，0.64 mM）。Sun J等［17］发现藏红花素抑制舌鳞状细胞癌Tca8113内DNA和RNA合成，诱导细胞凋亡，抑制Tca8113增殖。

2 藏红花素的抗肿瘤作用机制

2.1 藏红花素诱导细胞凋亡 细胞凋亡和细胞增殖均是生命的基本现象，是维持体内细胞数量动态平衡的根本，而肿瘤细胞过度增殖和凋亡抑制，造成其无限制增殖生长。因此利用各种治疗手段促进肿瘤细胞凋亡是抗肿瘤治疗的重要策略之一。藏红花素主要通过抑制Bcl-2表达，增加Bax表达，激活caspase瀑布（cleaved caspase-3、caspase-9和caspase-8上升），从而诱导内源性细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖［14-17］。

2.2 藏红花素诱导细胞周期阻滞 周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）组成的蛋白激酶复合体推动细胞周期进程。多项研究应用流式细胞仪检测证实藏红花素可阻滞多种肿瘤细胞于G0/G1期［8，10］，研究发现细胞阻滞可能与Cyclin D1和survivin 表达增加有关［8］。2.3 藏红花素逆转EMT 恶性肿瘤的进展于上皮表型缺失和间质表现获得有关，EMT有利于肿瘤侵袭转移。实验研究发现藏红花素治疗后的裸鼠前列腺癌肿瘤内E-cadherin、K18表达增加，N-cadherin、β-catenin表达减少，且MMP9、MMP2和uPA表达减少，逆转EMT，抑制肿瘤转移［11］。β-catenin与一些人类恶性肿瘤有关，且在Wnt信号通路中发挥重要作用。因此藏红花素抗肿瘤作用可能与Wnt信号通路有关。

2.4 藏红花素对活性氧的影响 ROS在多种恶性肿瘤细胞中含量较高，其有利于肿瘤的增殖、侵袭和转移，并与肿瘤耐药性有关。多项研究发现藏红花素具有抗氧化作用［2，18］。亦有研究证实藏红花素可减少ROS产生，从而诱导白血病细胞凋亡［3］。但在卵巢癌细胞Hela中，藏红花素并未显著减少ROS［19］。这些研究表明，藏红花素对ROS的影响因细胞而异，其内在机制有待进一步深入研究。

3 展望

3.1 藏红花素联合其他化疗药物的协同作用 在临床上，多种药物联合抗肿瘤应用不仅增强疗效且避免耐药细胞产生和降低药物毒性。有研究显示藏红花素联合顺铂协同抑制骨肉瘤细胞增殖和侵袭［15］。藏红花素联合其他药物是否具有协同抗肿瘤作用，其内在机制，有待进一步探索。

3.2 藏红花素抑制的信号通路 多种从植物中提取的中药单体以某细胞信号通路为靶点抑制肿瘤细胞生长，如葫芦素B对STAT信号通路的抑制［20］、大黄素对Wnt信号通路的抑制［21］等。在现有藏红花素研究中，仅少量研究表明其抑制肿瘤细胞生长与wnt和NF-kappaB信号通路中某些主要蛋白表达有关［7，11］。但这些信号通路的抑制与细胞凋亡和生长增殖抑制的关系仍有待研究。

目前以细胞毒药物为主的抗肿瘤治疗，其疗效逐渐进入平台期。而靶向药物治疗由于人们对肿瘤形成和发展机制尚未完整认识，且肿瘤的发生发展涉及多阶段、多个基因及多条信号通路的异常，使其研发和应用受到限制。因此人们把目光投向具有抗肿瘤作用的草药。而藏红花素是中药藏红花提取的单体组分。近年研究显示，其对多种恶性肿瘤细胞具有抗肿瘤作用。藏红花素不仅通过诱导肿瘤细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制ROS，显著抑制肿瘤细胞的增殖生长，还作用于某些信号通路，从而改变肿瘤细胞的恶性生物学行为。

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