干细胞分子影像示踪技术研究进展*

蒋京真 综述， 卢漫 审校

637000四川南充，川北医学院(蒋京真)；610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院(蒋京真、卢漫)

•综述•

干细胞分子影像示踪技术研究进展*

蒋京真 综述， 卢漫△审校

637000四川南充，川北医学院(蒋京真)；610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，
四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院(蒋京真、卢漫)

干细胞疗法是近年来医学发展的一大进步，已被广泛应用于包括肿瘤治疗、组织再生修复、器官移植等疾病治疗领域。但是由于干细胞在外源性因素下会异常分化，因此有必要对干细胞进行标记，并对移植后的干细胞实现实时示踪及监控，从而有利地揭示干细胞移植后的存活、滞留、分化、迁移等生物学行为规律。干细胞示踪技术种类繁多，其中分子影像学发展迅速是研究的热点之一，具体选用哪一种影像示踪技术示踪、监视干细胞还需要我们依据其优缺点进行选择。本文将对主要的干细胞影像示踪技术的研究进展进行综述，并对比其示踪成像的优缺点。

干细胞治疗； 干细胞示踪； 分子影像学； 多模态成像

干细胞(stem cell)是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞，目前广泛应用于组织细胞工程学领域，包括胚胎干细胞、骨髓间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞、肌腱干细胞等等。因为干细胞的固有特性，所以不少国内外学者在对其进行研究、探索。目前，干细胞已经被广泛应用于医学领域，为某些疾病的治疗提供了新的方向和方法，包括肿瘤、骨骼、血液、退行性病变等疾病的治疗[1-5]。因此，与传统疾病治疗方法相比较，干细胞疗法治疗疾病是一种相对安全的方法，自体干细胞移植更是减少了免疫排斥反应的发生，治疗的疾病范围更广阔, 同时也可以作为载体从而治疗疾病。但是，由于干细胞在外源性因素下会异常分化，因此，有必要对干细胞进行标记，从而对移植后的干细胞实现实时示踪及监控，进一步揭示其存活、滞留、分布、迁移等生物学行为规律。目前细胞示踪技术包括报告基因、影像示踪技术等，其中影像示踪技术发展最为迅速。1999年Weissleder[6]首次提出分子影像的概念，它是一种在细胞和分子水平活体评估生物过程的成像技术，包括体内示踪细胞的存活、迁徙，能进行活体分子生物化学定性和定量研究。本文试对常用的干细胞分子影像示踪技术及在肿瘤诊断、治疗中的研究进展进行综述。

1 干细胞分子影像示踪技术

分子影像示踪技术包括光学示踪、磁共振示踪技术、核医学示踪技术、计算机断层成像示踪技术、超声示踪技术、光声示踪技术等。

1.1 干细胞光学示踪技术

光学成像技术分为两种 ，一种是荧光成像(fluorescene imaging),另一种是生物发光成像(bioluminescence imaging，BLI)。光学成像技术具有高敏感性和高分辨率，但是其穿透力差、具有光毒性，因此该技术临床应用受到限制[7-8]。

荧光成像需要外界激发光源，通过激发光激发荧光基团达到高能量状态而后产生发射光[9]。吕品雷等[10]对荧光磁性纳米粒子标记脂肪间充质干细胞进行实验研究，荧光成像显示荧光磁性纳米粒子标记的人脂肪间充质干细胞具有很好的成像效果，结果提示荧光磁性纳米粒子可以作为人脂肪干细胞示踪剂利用荧光成像技术进行细胞显像。荧光成像具有多激发光波长、定量不精确等缺点,但是该技术具有无辐射、可连续实时监测、荧光染料易标记、且成像方式简单、图像易处理等优点[9,11]。与荧光成像不同，生物发光成像(BIL)不需要外界激发光源，它利用荧光素酶催化作用下在特定波长产生的可见光而显像[12]。BIL在细胞示踪领域具有优势。目前国内外学者已将生物发光成像应用于干细胞标记、示踪方面[13-14]，如：脂肪源干细胞、骨髓间充骨质干细胞等。生物发光成像技术相对荧光成像具有较高的敏感性，能够示踪细胞存活、定量精确[11]，而且该技术对环境变化反应迅速、成像速度快、图像清晰[9]。BIL在活体成像方面也具有优势，可以无创获得活体组织复杂病理生理过程的实时信息[12]。然而，其不可避免的缺点是引入荧光素，光淬灭快[11]。

1.2 干细胞磁共振成像示踪技术(MRI)

MRI的快速发展，尤其是新型显像剂和成像技术的发展，使得MRI生物体内成像达到细胞和亚细胞水平[15]。磁共振示踪细胞显像技术是应用MR对比剂通过细胞内吞或转染等方式标记细胞，然后进行MR成像[16]。目前研究应用于干细胞特异性造影剂主要有：Mn2+、钆螯合物为基础的造影剂、超顺磁性氧化铁纳米粒子(superparamagnetic iron oxide, SPIO)等。SPIO属于阴性对比剂，是当前较为理想的MRI示踪剂和使用最广泛的体内细胞造影剂，它体积小，具有超顺磁性[17]。在疾病动物模型中SPIO标记干细胞能够评价细胞移植的最佳时机和位置[18]。近年来，SPIO在干细胞示踪领域应用广泛。Berner等[19]应用低场MRI成功示踪及监视马浅屈肌腱处植入的SPIO标记的间充质干细胞(MSC)，四周后，高浓度SPIO标记的MSC在T2*WI自旋回波序列仍可观察到较弱的低信号伪影。Scharf等[20]研究显示SPIO标记示踪MSC治疗肌腱损伤是一种有效地细胞示踪方法，并且其时间可长达MSC注射治疗后7天。也有学者[21]应用MR示踪SPIO标记脂肪来源间充质干细胞。因此SPIO示踪干细胞安全性及敏感度高，标记时间长[19]，标记后对干细胞及其分化细胞的活性、增殖、自我更新、多向分化潜能及细胞周期分布等生物学特性无明显影响[22]。MRI体内示踪移植细胞是一种便捷、安全、无创和敏感的方法，具备高空间、时间、组织分辨率的优点，并能对病变进行准确定位、定量分析，且无放射性[22]。但是MRI仍然有其自身的局限：不能实时动态、价格昂贵、不适于患幽闭恐惧症和安装有心脏起搏器的患者、孕妇等。

1.3 干细胞核医学示踪技术

核医学显像技术是指利用放射性核素作为示踪剂对研究对象及行标记的微量分析方法,有其在功能和代谢显像方面具有优势，其应用最广泛的核素示踪剂包括99mTc、18F-FDG、125I等[17]，其中99mTc、18F-FDG应用最广泛，但是这些核素示踪剂具有一定的放射性污染和毒性[23]。该技术分为单电子发射计算机体层摄影技术(SPECT)和正电子发射断层显像技术(PET)两种成像技术。这两种技术都具有较高的敏感性，然而PET相对于SPECT(1～2cm/min)具有更好的时空分辨率(～1cm/sec-min)，但又远低于MRI[23]。另外，SPECT注入放射性核素剂量大,但是其可以提供断层图像及三维立体图数据，能够量化测量[11]。目前核医学显像技术已经在干细胞示踪领域广泛应用。 Terrovitis等[24]成功应用PET追踪心肌内移植于大鼠心脏缺血区域后的18F-FDG标记的心肌干细胞。也有学者[25]应用PET示踪18F-FDG 标记的神经干细胞。Gildehaus等[26]用SPECT示踪移植入裸鼠体内111In-8羟基喹啉(111In-oxine)标记的人类间充质干细胞，评价移植 MSCs的存活率、迁移及代谢，结果证实移植48h后MSCs标记率可达61%。但是由于放射性核素半衰期短，因此，该显像技术不利于细胞的长期示踪，若长期监测还需要借助于其他分子影像示踪技术。此外，该技术分辨率低的缺点在一定程度上限制了该示踪技术的应用。

1.4 干细胞超声示踪技术(US)

2004年郑元义等[27]在国内首次提出关于“超声分子影像学”概念，并成为目前分子影像学的重要组成部分。超声分子成像技术是将特异性配体连接到小于红细胞的超声造影剂表面，通过血液循环特意地积聚于靶组织，观察靶组织在分子或细胞水平的特异显像，能够反映病变组织在分子基础上的变化[28]。该技术的关键是超声造影剂，其中纳米级超声造影剂应用广泛，能穿过血管内皮进入组织间隙，使血管外组织显像，并应用于多方面[28]。有学者[29]使用超声检测注射入裸鼠大腿肌肉内的聚已酸内酯和白蛋白合成双层壳造影剂微泡标记人类骨髓间充质干细胞，结果注射后7天，仍可检测到干细胞-微泡共同体。近年来，随着超声分子影像的快速发展，超声造影剂的形式种类发展迅速[30-32]，比如载超顺磁性氧化铁(SPIO)纳米颗粒的高分子微球(s-PLGA)、包裹金纳米棒-液态氟碳的纳米级造影剂、纳米级脂质超声微泡造影剂等。国外学者Weller等[33]将分子微泡与精氨酸-精氨酸-亮氨酸(RRL)多肽连接，并成功进行肿瘤新生血管超声分子成像。因此，超声成像技术可体内示踪、实时监测干细胞，并且无创、无毒、无放射性污染，实时动态、多次重复观察，敏感度高[26]。但是，超声示踪技术的图像质量在清晰度、分辨率等方面较其他技术差，且受气体影响大，同时也受操作者技术水平的影响。

1.5 干细胞光声示踪技术

光声成像(photoacoustic imaging, PA)技术是近年来的一个研究热点，它是一种基于光声效应的光学成像和超声成像结合的复合技术，组织受到激光脉冲照射后发生短暂的热弹性膨胀,并发射出超声波，最后通过超声换能器接收该超声波，检测超声信号[34-35]。光声成像能够反映病变组织内(与光吸收相关)的病理学信息[28]。光声成像结合光学成像空间分辨率好、对比度高和超声成像穿透力强、散射低的优点，所以光声成像能够对组织进行深层组织功能成像[35]。通过内源性发声团如黑色素、血红蛋白等可反映组织血氧饱和度、肿瘤/炎症新生血管形成或者引入外源性光敏剂如金纳米粒、氧化铁纳米粒等改变生物组织局部的声学和光学特性，来提高光声成像分辨率和对比度[36]。苏蕾等[37]研制的一种包裹金纳米棒的PLGA液态氟碳纳米粒，能够产生较强的光声信号。有学者[36，38]使用金纳米材料作为示踪剂标记干细胞，并用光声成像技术对其进行体内外示踪。光声成像干细胞示踪技术是无创的，其采用的非电离波不会改变生物组织的属性[39-40]。因此，光声成像能实时、无创、长期对细胞进行示踪显像。但是该技术的不足之处是因为不是所有组织/细胞都具有足够的光吸收系数，因此必需考虑这些引入的外源性光敏剂与组织/细胞的生物相容性、毒性等[36]。

1.6 干细胞多模态示踪技术

上述分子影像学成像技术对干细胞的示踪显像都有其独特的优势，但是单纯使用其中某一种成像技术时，其自身固有缺点对于显像的影响是不可忽略的。因此有学者们提出了多模态成像模式，它是两种及以上显像模式融合，它们优势互补，能够解决单一显像模式的不足，提高组织显像的灵敏度、分辨率，是近年的研究热点之一。光声成像技术就是其中的一种多模态形式，融合光学成像技术和超声成像技术。目前PET/CT、SPECT/CT已经广泛应用于临床。多模态成像的关键在于多功能造影剂，近年来，因为多功能造影剂的快速发展，从而，许多学者[30，36，39-42]研究出US/PA、US/MRI、MRI/光学、US/MRI/荧光、US/CT/MRI等多模态干细胞示踪模式。因此，多模态显像技术在体示踪干细胞具有巨大的优势及潜能。

2 分子影像技术在肿瘤诊治中的应用

肿瘤的两个关键点在于诊断、治疗。目前，多种影像技术应经被应用于肿瘤诊断。其中荧光成像被认为是应用于癌症筛查和监视的可靠技术之一[43]，且近红外荧光成像在检测肿瘤新生血管方面有其独特优势[44]，在小鼠原位胶质母细胞瘤模型研究中，经尾静脉注射Cyc5.5-RGD肽，并进行近远红外荧光成像，2h后，肿瘤组织对Cyc5.5-RGD肽的摄取达峰值。国内学者[45]研究证实纳米级微泡与HIFU同时应用于兔VX2乳腺肿瘤消融中，能够减少辐照强度，缩短辐照时间，达到增强HIFU损伤效果的目的。靶向超声分子影像技术在肿瘤治疗方面也存在优势。Rapoport等[46]研究发现应用载阿霉素的相变纳米粒子联合治疗性超声能够明显提高肿瘤细胞内阿霉素摄取率(P<0.05),并导致鼠MB231乳腺移植瘤衰退。研究[47]证明应用 [18F]FB-IL-2 PET能够无创监视癌症治疗导致的活性T淋巴细胞渗透。光声成像技术对于诊断视网膜母细胞瘤和葡萄膜黑色素瘤也具有一定的优势[48]。多模态分子影像技术的发展对肿瘤的诊断及治疗提供了新的方向、技术。王琪等[49]研究发现18F-FDG PET/CT结合MRI + DWI多模式分子影像技术发现的盆腔肿瘤病灶数多于临床诊断(P<0. 05)，能够提高盆腔肿瘤检出率，利于肿瘤的早期诊断。国外学者[50]研究证实FEC- PET/ MRI较单独使用MRI 或PET能够提高前列腺癌(>5mm)的敏感性(84%)、特异性(80%)(P<0. 05)。另外有学者[51]研制出一种集MRI, MM-OCT, US显像为一体的多功能微球，并将其作为肿瘤显像对比剂，提高肿瘤显像率。因此多模态分子影像技术能够提高肿瘤显像及检出率。这些都证明分子影像技术在肿瘤诊断、治疗的应用中存在可行性。

3 结 语

综上所述，干细胞标记示踪技术种类繁多，各有所长，而多模态示踪技术不乏是一种优势互补的技术。但是，在干细胞治疗疾病的相关研究过程中，具体选用哪种示踪技术从而做到在体、实时、无创、可重复地示踪监测干细胞并定量分析研究，应该根据干细胞分子影像示踪技术的不同的特点以及目标疾病的病理特点而进行选择。相信有了对干细胞进行的示踪、实时监测，能够更有效地揭示移植干细胞在疾病治疗过程中的生物学行为规律及其机制作用。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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MolecularImagingTracerTechniqueofStemCells*

Jiang Jingzhen1,2， Lu Man2△

(1.NorthofSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan，China;2.SichuanCancerHospitalInstitute,SichuanCancerCenter,SchoolofMedicine,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610041,China)

The stem cells therapy is a great advance of medical development recently, and the applications of stem cells are /were researching and investigating by many domestic and foreign researchers at present, including oncotherapy, tissue regeneration and repair, organ transplantation and so on.But stem cells can be prosoplasia induced by exogenous factors, thus, it is necessary to label stem cells, accordingly, revealing the biological behaviors of stem cells, such as survive, retention , differentiation, migration and so on. At present, there is a variety of stem cells tracer technique, and molecular imaging develops rapidly and is one of the study hot topics. While which kind of imaging tracer technique is chosen to track and monitor stem cells depending on their advantages and disadvantages. We will sum up the development of the main imaging tracer technique and make comparisons among them in this article.

Stem cells therapy; Stem cells tracking; Molecular imaging; Multimodal imaging

2017- 02- 25

2017- 06- 22

*国家自然科学基金面上项目(编号:81571700)

△卢漫，E-mail: graceof@163.com

R445；R73-36

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.05.011

Jiang JZ,Lu M. Molecular imaging tracer technique of stem cells [J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(5):385-389.[蒋京真，卢漫.干细胞分子影像示踪技术研究进展[J].肿瘤预防与治疗，2017,30(5):385-389.]