从伏邪理论探讨类风湿关节炎病因病机

王建巩勋姜泉

1.浙江中医药大学基础医学院 杭州 310053 2.中国中医科学院广安门医院

从伏邪理论探讨类风湿关节炎病因病机

王建1巩勋2姜泉2

1.浙江中医药大学基础医学院 杭州 310053 2.中国中医科学院广安门医院

[目的]从伏邪角度探讨类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)的病因病机，以期更全面的认识RA，拓宽临床诊治思路，提高临床疗效。[方法]系统整理伏邪致病学术理论，从释义、理论溯源、现代医家认识等方面，对伏邪理论的论述进行归纳总结，并结合伏邪致病的规律对RA病因病机、治则治法进行探讨。[结果]伏邪理论最早源自《黄帝内经》，伏邪目前多分为外感伏邪和内伤伏邪，RA的病因具有伏邪致病客观依据，其病机符合伏邪的致病机理，其治则治法与伏邪致病的治疗大法相一致。[结论]根据伏邪致病的特点及发展、传变规律来认识RA，能更好地抓住疾病的本质。伏邪理论对RA的诊治具有有重要的临床意义，从伏邪理论认识RA为临床证治提供了新的思路和方法。

伏邪；类风湿关节炎；扶正祛邪；病因；病机；理论探讨

Abstract:[Objective]To explore the etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis from the perspective of the theory of Fuxie,so as to more comprehensively understand the rheumatoid arthritis,broaden the thinking of clinical diagnosis and treatment,and improve the clinical efficacy.[Methods]The theory of Fuxie theory was summarized,from the aspects of interpretation,theoretical origin,modern medical knowledge and so on,combined with the regularity of the pathogenesis of the pathogen,the etiology,pathogenesis and treatment of rheumatoid arthritis were discussed.[Results]Fuxie theory is originally derived from Huangdi Neijing,it is considered that Fuxie is divided into exogenous and endogenous Fuxie foxier,etiology of rheumatoid arthritis with hidden pathogenic objective basis,its pathogenesis with hidden pathogenic mechanism,the treatment principle and treatment method by pathogen consistentcy.[Conclusion]Understanding of rheumatoid arthritis,according to the characteristics and development of Fuxie disease transmission rules,can better grasp the nature of the disease,diagnosis and treatment of Fuxie theory of rheumatoid arthritis has important clinical significance,rheumatoid arthritis from Fuxie theory provides new ideas and methods for clinical treatment.

Key words:Fuxie；rheumatoid arthritis;strengthening the body resistance to eliminate pathogenic factors;pathogeny;pathogenesis;theoretical discussion

伏邪是一种潜在的致病因素，是疾病发生、发展、转化的重要原因，也是造成疾病反复发作、迁延不愈的根源。伏邪具有物质性，人体感受邪气，未能及时清除，或邪气潜伏于正虚之所不易祛除，则致邪气留连，潜伏于人体，待时而发，待机而作，即谓之“伏邪”。从病机上来说，伏邪是导致发病时出现里证证候，或感受时邪而病发于里的致病因素。

1 伏邪理论探究

1.1 伏邪释义 伏邪，又称为伏气、伏毒。从伏邪的使用看，可作为病名、病因、病机及对发病特点的阐发。古人虽对伏邪早有研究，但并未明确提出伏邪的概念。《辞源》中对“伏”释为“藏匿”，《中医大辞典》则对伏邪给出了明确定义：伏邪即“藏伏于体内而不立即发病的病邪”[1]。在伏邪理论发展过程中，又有狭义伏邪和广义伏邪之分。狭义伏邪是指伏气温病，即外邪侵犯人体，正气被束，不能托邪外出，使邪气得以伏匿，逾时而发。广义伏邪是指一切伏而不即发的邪气。

1.2 伏邪理论溯源 伏邪的理论渊源可以追溯到《黄帝内经》。如《素问·生气通天论》:“春伤于风，邪气留连，乃为洞泄；夏伤于暑，秋为痎疟；秋伤于湿，上逆而咳，发为痿厥；冬伤于寒，春必温病。”其“伤寒成温”这一论点，在《阴阳应象大论》《热论篇》等篇章被多次强调。四季感受外邪不即刻发病，过后而发的规律为后世的“伏气温病说”留下了很大的发挥空间。虽然《黄帝内经》中并没有出现“伏气”这一名词，但是《灵枢》中提到的“故邪”一词与“伏邪”涵义非常相似。《灵枢·贼风》曰：“此皆尝有所伤于湿气，藏于血脉之中，分肉之间，久留而不去；若有所堕坠，恶血在内而不去。卒然喜怒不节，饮食不适，寒温不时，腠理闭而不通。其开而遇风寒，则血气凝结，与故邪相袭，则为寒痹。”指出伤于湿邪或恶血留内，可即时发病，也可能在人体中久留而不去，待时而发。《灵枢·五变》有云：“百疾之始期也，必生于风雨寒暑，循毫毛而入腠理，或复还，或留止。”可见留伏于人体的邪气，不止湿邪、瘀血，其他如风雨寒暑各种邪气，也可能久留于人体，与“冬伤于寒”而不即时发病，有着共同的特点。

在现存医籍中，最早明确提出“伏气”一词者为东汉时期的张机。其著作《伤寒论·平脉法》曰：“伏气之病，以意候之，今月之内欲有伏气。”在此基础上，后世的众多医家都提出了对伏邪致病的认识和看法，特别是明清诸多医家对伏气温病进行了详细的论述，吴又可[2]《瘟疫论》创造性地提出“伏邪”的概念，“凡邪所客……先伏而后行者，所谓瘟疫之邪，伏于膜原，如鸟栖巢，如兽藏穴”。清代刘吉人[3]在所著的《伏邪新书》中明确提出六淫皆可为伏邪的理论。清代王燕昌则进一步扩展了伏邪的范畴，《王氏医存》言:“伏匿诸病，六淫、诸郁、饮食、瘀血、结痰、积气、蓄水、诸虫皆有之。”[4]可见伏邪不仅有外感所致伏邪，而且还包括内伤杂病所致伏邪。正如《羊毛瘟疫论》所说:“夫天地之气，万物之源也；伏邪之气，疾病之源也。”[5]

1.3 伏邪理论的现代认识 现代医家在古代理论认识的基础上，对伏邪理论多有发挥。如任继学[6]从伏邪发病的角度对临床常见的数种疾病的发生、发展、转归进行了总结。对某些疑难病症如肝癌，王书杰[7]等明确乙型肝炎病毒的病因属性为“湿热伏邪”，其作为疾病的始动因素，贯穿全过程，并总结出以清热化湿解毒为大法的治疗原则。随着现代检测技术的应用，对伏邪概念具象化的深入研究，许多实验室指标也被纳入伏邪的范畴，伏邪理论应用于感染性疾病、自身免疫性疾病及心血管疾病的理论探索和治疗。有学者将感受邪气导致发病出现临床症状之前，或临床症状消失到下次旧病复发这一时间段，已经存在于体内的致病因素统称为伏邪[8]。

2 从伏邪理论探究类风湿关节炎

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是常见的慢性自身免疫性疾病，其主要特征是滑膜炎症及其引起的关节破坏。在中医文献中并无“类风湿关节炎”一词，根据其临床表现可归为祖国医学的“痹病”“历节病”“鹤膝风”等病证范畴。中医学认为正气虚弱是RA发病的内在因素，凡禀赋不足、劳逸适度、情志饮食所伤等都易招致外邪侵袭；感受风寒湿热之邪是本病发病的外在因素，邪气痹阻经络，气血不通，痰浊瘀血内阻，流注关节而发病；疾病日久不愈，邪气内陷脏腑，可导致肝肾不足、气血亏损等正虚邪恋之候。其发病隐匿，病情缠绵难愈与伏邪致病具有很大的相关性。

2.1 RA伏邪病因的客观性 《临证指南医案》论曰：“痹者，闭而不通之谓，正气为邪所阻，脏腑经络不能畅达，皆由气血亏损，腠理疏豁，风寒湿三气得以乘虚外袭，留滞于内，致湿痰浊血，留注凝涩而得之。”[9]明确指出痹证为正气亏虚，风寒湿邪及痰浊瘀血等伏匿留滞体内所引起，并且“所谓痹者，各以其时重感于风寒湿之气也”，说明当机体免疫功能失常之时，其可“重感”故邪或引动伏邪而再次发病。

RA发病具有异质性，在不同的个体和（或）疾病不同阶段，会有湿热、瘀血、痰浊等证侯的偏重。根据中医理论，身体中的物质，适中则为正常，缺少则为虚、为亏，多余则为实、为邪。在RA病程中，许多生化物质的表达异常升高，这些物质中包括了大量的炎症细胞和细胞因子[10]，如白介素（interleukin,IL）-1、IL-6、IL-17、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α,TNF-α）等。RA病变关节局部聚集了大量免疫细胞、炎性细胞、细胞因子、炎症介质等，从而形成炎症微环境，其中细胞因子是形成滑膜炎，并进一步造成软骨与骨吸收、骨质破坏的重要介质。这些细胞因子在RA表达异常升高，而升高的细胞因子又会发生协同效应，从而形成炎症调控网络，进一步地加剧病情的发展。例如，IL-17诱导、活化T细胞产生多种炎性细胞因子、趋化因子、集落刺激因子和基质金属蛋白酶(matrix metallo proteinases，MMPs)，引起中性粒细胞向炎症部位的聚集和骨质的破坏[11]；MMPs是一组在结构上具有极大同源性、能降解细胞外基质蛋白的内肽酶的总称。其对RA的关节破坏作用表现为引起胞外基质的降解，最终导致韧带、软骨及骨的破坏，而炎症因子如TNF-α可促进MMPs活化，加重局部组织的炎症反应[12]。有学者[13,14]从生物化学角度将免疫性疾病患者体内明显升高的免疫球蛋白、补体、细胞因子等的实质归结为湿、痰、瘀、毒等，而免疫功能的紊乱伴随RA发生发展的始终，从这一角度来说，现代医学RA中异常升高的致病物质(如细胞因子等)属于中医的伏邪范畴，为伏邪的存在提供了具象化证据。

2.2 RA病机符合伏邪的致病机理 RA具有发病隐匿的特点，患者多无明显的外感或内伤史，或有相关病史而不即时发病。许多有关RA发病的现代研究与中医伏邪理论相契合，如Grazio等[15]发现RA的发病方式与季节有关，突然发病多在春季，中医理论认为春季多风，风为百病之长，外邪引动内邪可引起RA的发生。骨质破坏是RA临床终点主要的评估指标，依靠高频超声、磁共振成像等技术，可以发现许多患者在出现临床表现之前，就已经有滑膜增生和穿凿样骨质吸收的影像学改变[16,17]，RA早期甚至超早期出现的骨侵蚀也为其发病中伏邪的存在提供了证据。

RA具有时发时止、反复发作、迁延难愈的特点。RA的发生和发展是一个免疫介导的事件。抗原进入人体引起免疫反应，形成的免疫复合物和自身抗体受外来抗原(如病原微生物等)或一些自身抗原刺激会引起疾病反复发作。例如有研究发现肠道菌群是RA发病的一个重要触发因素[18,19]，有多项随机对照临床研究显示，补充益生菌可以显著改善RA疾病活动度和炎症状态，以肠-关节轴为靶向的治疗方案也许是RA治疗的新靶点。

RA在疾病缓解期仍有一定的活动性，并非完全静止，与疾病相关的多种抗体存在于人体，一旦感受外因如天气变化或内环境发生改变 (如情志失调、饮食失节等)，容易复发和加重。有研究表明，一些气象变量如温度、气压、湿度、水蒸气压力、阳光、云量、风速和降水等影响RA疼痛的发生，如低气压、低温度条件会增加RA者的关节疼痛风险。这些特点都与传统医学中的伏邪致病特点一致[20]。因此，可以用伏邪学说来解释RA的发病机理。

2.3 RA治疗与伏邪致病的治疗大法相一致 明代李士材[21]在《医宗必读》中对痹证的治疗原则作了概括，提出:“治外者，散邪为急，治脏者，养正为先。治疗行痹者，散风为主，御寒利湿仍不可废，大抵参以补血之剂，盖治风先治血，血行风自灭。治痛痹者，散寒为主，疏风燥湿仍不可缺，大抵参以补火之剂，非大辛大湿，不能释其凝寒之害也。治着痹者，利湿为主，祛风解寒亦不可缺，大抵参以补脾补气之剂，盖土强可以胜湿，而气足无顽麻也。”李士材提出在治疗痹证总的原则为祛邪同时加用养正之品，又要根据邪气特点施以不同扶正药物，可谓攻补有序、主次分明。

当前中医药治疗RA研究主要集中在调节免疫、抑制炎症、抑制骨质破坏等方面。利用清热利湿，活血通络法治疗RA可以降低异常升高的致病物质。梁清华等发现清热解毒方（组成：白花蛇舌草、肿节风、薏苡仁、丹参、络石藤、骨碎补等）不仅可以降低胶原诱导型关节炎大鼠滑膜炎症因子IL-1和 TNF表达水平，并且通过回顾性研究发现，在控制RA患者重要临床结局—关节骨质破坏及改善关节功能的近期和远期疗效上,清热解毒方均明显优于甲氨蝶呤及柳氮磺胺吡啶的联合用药[22，23]。姜泉等从动物实验和临床研究发现[24，25,26]，清热活血方不仅可作用于免疫相关的通路抑制炎症，而且可通过调整与骨吸收和骨形成相关的核因子-kB受体活化因子（receptor activatorof NF-κB,RANK）/核因子-kB 受体活化因子受体（receptor activatorof NF-κB ligand,RANKL）/骨保护素（osteoprotegerin,OPG）系统和 Dickkopf-1(DKK-1)/Wnt通路，从而达到抑制RA骨破坏的作用。

从古代医家及现代研究对RA的治则治法来看，RA的治疗多围绕“邪伏正虚”这一核心病机展开，可总结为以祛邪为主、辅以扶正，即可概括为“祛邪扶正”之法。具体治法为以祛风利湿、清热解毒、活血化瘀、消痰通络等法祛邪，而祛邪又以清热利湿解毒为主。金银花、土茯苓、苦参、茯苓、泽泻等清热利湿解毒药，不仅可以抑制炎症渗出、减轻关节肿胀，并且可能通过抑制免疫反应、降低炎症因子水平，起到阻止RA骨损伤的作用。丹参、莪术、赤芍、白芥子、山慈菇等活血化瘀、消痰通络药有抑制滑膜增生、血管翳形成和消除类风湿结节的作用，从而阻止滑膜炎症和骨质侵蚀的进展。扶正之法则主要体现在补益脾胃、补益肝肾等。这正与伏邪致病治疗之“祛邪扶正”之大法相符。有医家据此提出邪气痹组是RA发病的主要病机，祛邪法是治疗RA的基本治法，治疗RA不祛邪为不得其法，扶正的目的是为了更好地祛邪[27]。

3 小结

伏邪理论是中医学理论体系的重要组成部分，各代医家都对其进行了研究和阐发，目前已形成了成熟的理论。其最早用于指导外感病特别是温病的诊疗，随着现代社会疾病谱的变化和人们对于疾病发病的深入研究，从伏邪来探讨常见病、慢性病在今天的临床实践中依然具有重要价值。目前RA的主导诊疗指南或方案大多推荐包括慢性抗风湿药物、非甾体抗炎药、生物制剂、糖皮质激素等西药，长期应用仍难以达到理想的疗效，均有一定的副作用,且很难解决疾病复发的问题。在此方面中医药的疗效具有一定优势。免疫系统疾病多具有起病隐匿、反复发作的特点，从“伏邪”角度着手，可以加强对疾病的认识，拓宽临床诊疗思路和方法。RA具有伏邪发病特点，其病因具有伏邪存在的客观实质，病机符合伏邪致病机理，治则治法与伏邪致病的客观规律相契合。因此，湿、热、痰、瘀等邪气伏匿体内、久留不去，痹阻经络，深入骨骱，削筋蚀骨可能是RA反复发作和骨质破坏的病机关键。根据伏邪理论针对不同的证型制定相应的治则治法及方药，可以通过中药复方多部位、多靶点、多效应的特点来发挥整体调整的作用，攻逐伏邪，驱除宿根，减少RA的复发。

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Discussion on Etiology and Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis from the Theory of Fuxie

WANG Jian1,GONG Xun2,JIANG Quan2
1.Zhejiang U－niversity of TCM,Hangzhou(310053),2.Guang An Men Hospital of the China Academy of Traditional Chinese Medical Science

R

A

1005-5509（2017）09-0719-05

10.16466/j.issn1005-5509.2017.09.002

2017-04-18）

“十二五”国家科技支撑计划(2013BAI02B00)；国家自然科学基金(81273719)

Fund projects：The National Science&Technology Pillar Program during the 12th Five-year Plan Period(2013BAI02B00)；National Natural Science Fund(81273719)

姜泉，E-mail:doctorjq@126.com