中医虚证动物模型的建立和评价

乔天阳 王阿美 刘文兰

首都医科大学中医药学院 北京 100069

中医虚证动物模型的建立和评价

乔天阳 王阿美 刘文兰

首都医科大学中医药学院 北京 100069

[目的]总结中医虚证动物模型现阶段的研究进展，为进一步的中医动物模型的建立提供思路和借鉴。[方法]从模拟中医病因的动物模型、西医病因病理的动物模型、病证结合动物模型三种造模方法角度，讨论气虚、血虚、阴虚、阳虚四种中医虚证的动物模型。[结果]经过多年来学者们的积极探索，中医虚证动物模型有了巨大进展，研究者用不同的方法制备了符合中医证候特点的动物模型。中医传统病因的造模方法具有模拟中医传统发病原因，贴近中医病因现实的优势，但模型具有不稳定性的缺点。西医病因病理的动物模型具有稳定性、实用性和可重复性强的优势，但存在与中医传统理论脱节的缺点。病证结合动物模型是现阶段比较理想的动物模型。[结论]要进一步在中医理论的指导下，借助现代化科学技术建立更统一、更科学的造模方法和评价体系，为中医药科学研究提供更坚实的基础。

中医；动物模型；气虚；血虚；阴虚；阳虚

中医证病理基础的研究是中医现代化研究的重要组成部分，而动物模型的复制又是中医证病理基础研究的重要环节。其中，标准化的动物模型是中医药现代化研究结果的真实性、可靠性、创新性的重要保证和基本前提。中医证动物模型是在中医整体观念及辨证论治思想的指导下，结合现代实验动物模型理论，将人类疾病原型的某些特征在动物身上模拟复制而成。本文旨在探讨中医虚证动物模型的研究进展。目前研究所采用的造模方法可以分为三大类：模拟中医病因的动物模型、模拟西医病因病理的动物模型、病证结合动物模型。

1 模拟中医病因的动物模型

此类模型是基于中医病因学理论为基础，强调模拟临床病证形成的原因，以此病因施加于实验动物之上，力求所造之模型和临床病证表现一致，再对模型的体征等指标进行观察，并用病因相关的治疗药物进行反证。

1.1 模拟中医传统病因的虚证动物模型

1.1.1 气虚证的中医病因模型

1.1.1.1 限制日摄食量法 《灵枢·玉版篇》所说“人之所受气者，谷也”，“谷不入半日则气衰，一日则气少矣”等理论为造模依据，采取限制动物日摄食量为方法，制造脾气虚动物模型。段永强等[1]选用Wistar大鼠限制饮食摄入量喂养，建立气虚证动物模型。每日上午8∶00给予定量饲料，下午8∶00撤去饲料并称量剩余量，隔日再给予定量饲料，自由饮水。造模期间，正常对照组大鼠每日上午按1ml/100g体重灌服生理盐水，并给予抓捏刺激，造模结果显示实验动物生存能力明显下降，表现为怠动少食、消瘦弓背、毛发枯槁疏散、肛周污秽，部分大鼠眯眼蜷缩，反应迟钝，体重增长明显减缓。故认为在通过饥饱失常的方法中，在大鼠身上成功模拟出脾气虚的模型。黄萍等[2]用限制饮食和灌胃大黄水煎液，造成小鼠“气虚”模型，发现小鼠游泳时间降低、红细胞计数、血红蛋白含量降低，成功模拟出气虚证动物模型。

1.1.1.2 疲劳法 《素问·举痛论》所说“劳则气耗”“惊则气乱”，故以此为理论依据，通过使实验动物力竭耗气并惊恐乱气的双重方法，制造气虚型动物模型。甘加宽等[3]将小鼠分为正常对照组、睡眠剥夺组、力竭游泳组、睡眠剥夺+力竭游泳（简称“复合组”），每组12只，睡眠剥夺组采用多平台水环境法进行睡眠剥夺，每天10h；力竭游泳组采用负重10%进行力竭游泳，每天1次；复合组两种方法联合使用，连续28天。结果：与正常对照组比较，3组模型小鼠活动能力均降低，呈现疲劳特性，体重、抓力显著降低等脾气虚的症状，故认为造模成功。郑小伟等[4]将大鼠随机分为对照组、大黄组、双因素组、三因素组。大黄组：每日灌服大黄制剂液。双因素组在大黄组的基础上进行游泳，以力竭为度。三因素组于双因素组的基础上控制饮食。所造模型均能使大鼠出现明显脾气虚证的症状和体征，如食量减少、消瘦、大便稀溏、倦怠乏力、毛发不荣、萎靡、嗜睡等，其中双因素组和三因素组大鼠的以上表现更为明显。

1.1.2 血虚证的中医病因模型

1.1.2.1 综合放血法 此法是通过放血同时配合限制摄食量的方法，使实验动物表现失血性血虚证，从而成功制造出血虚动物模型。谭洪玲等[5]采用放血加适当限食方法制备小鼠的血虚动物模型。隔天对小鼠放血，每日限制摄食量，同时强迫游泳20min，持续14天。外周血象检测发现，综合放血法小鼠血红蛋白和外周血红细胞明显降低。外观体征出现：精神萎靡、倦卧少动、行动迟缓、毛枯蓬松、拱背消瘦、毛发蓬松且缺乏光泽、睑结膜苍白等血虚证的临床症状。此法不需要特殊设备，且造模更接近临床中医血虚证。

1.1.3 阴虚证的中医病因模型

1.1.3.1 超负荷运动法 《本草经解》中有云：“七伤者食伤、忧伤、饮伤、房室伤、饥伤、劳伤、经络营卫气伤之七伤也。七伤皆伤真阴。”真阴乃一切生命活动的物质基础，长期超负荷运动必将伤及真阴，造成阴精耗损。如吴柳花等[6]采用使大鼠游泳8周，每周5d,每天1次,日游泳时间由10min逐日增加至第7周末180min，水深60cm，水温30℃。建立大鼠“阴虚内热”模型。此造模方法在病因上较为接近临床，无人为直接干扰机体生理过程的优点。

1.1.3.2 长期激怒法 《素问·阴阳应象大论篇第五》说：“暴怒伤阴”，伤阴即损伤阴精，通过长期激怒动物，模拟临床因情志失调，肝郁化火，日久伤阴，建造肝肾阴虚型动物模型。俸道荣[7]取体重为160～180g的雄性SD大鼠，将大鼠双后肢束缚，成对倒吊于笼内，以引起明显激怒，表现为粗叫、嘶咬，首次激怒20min，以后每隔1d，增加10min，直至40min。随着天数的增加，实验动物出现活动减少的情况，有扎堆、倦卧、嗜睡、拱背、胡须下垂、叫声细、毛无光泽、大便干燥、易激怒等现象，表明动物已“暴怒伤肝”、“暴怒伤阴”。综合表现认为肝肾阴虚证大鼠模型造模成功。

1.1.3.3 温燥伤阴法 主要是以附子、干姜、肉桂等温热性中药建立模型。此种造模思路主要是依据《内经》“阴阳对立互抗”的理论，服用辛温燥烈之阳药，因“阳胜则阴病”“火热灼津，营阴暗耗”而使小鼠阴液亏虚，造成阴虚模型。如李莉等[8]予草乌水浓缩煎剂给SD大鼠灌胃7d造模。韩冰冰等[9]以熟附子、干姜、肉桂等，予大鼠灌胃14d造模。此种造模方法操作简单，所造模型“内热”及“内燥”症状明显，且体温未见明显升高，较符合中医阴虚表现。

1.1.3.4 利水伤阴法 主要是利用禁食禁水，利尿脱水等减少水分的摄入，增加水分的排出，使动物体液绝对不足从而建立模型。其造模思路主要是依据中医“水火者，阴阳之征兆也”这一中医理论。人体的精血津液又称为阴液，体液的绝对不足，失去滋养与补充功能是中医阴虚证的重要机制和临床症状产生的主要原因。如冯志毅等[10]在家兔禁食禁水18h后，用速尿注射液由耳缘静脉注射，1h后同法注入等量速尿，再过1h后以大肠杆菌耳缘静脉注射造模。此种造模方法所建立的模型出现的烦躁、呼吸急促、大便干燥、耳廓发红发热、舌红少津、体温升高等临床表现与阴虚症状极为相似，但此模型稳定性欠佳，纠正其脱水症状后，诸症改善，故与中医“阴虚难复”理论不符。

1.1.4 阳虚证的中医病因模型

1.1.4.1 劳倦过度、房事不节法致肾阳虚动物模型中医理论认为“肾主生殖”，房事劳倦则损伤肾阳，肾阳虚则不能温煦精液，则会见精液清稀，胞宫虚寒。故朱庆均等[11]选用昆明种雄性小鼠和雌鼠。自由饮食，强迫小鼠每天游泳至力竭。同时每只雄鼠与6只发情期雌鼠同笼，造模4周。检测生殖力、精子质量等，可见造模小鼠的妊娠率及活胎率均明显降低，且精子活率、精子密度等均低于正常水平，精子畸形率明显高于正常水平。综合以上数据故认为造模成功。

1.1.4.2 苦寒泻下法致脾阳虚动物模型 孙锋等[12]予大鼠15%大黄粉悬液灌胃,给药量 8.9g/(kg·d),连服9天。结果大鼠出现精神萎靡、倦卧、畏寒、活动频度下降、皮毛枯槁、纳呆、消瘦、便溏、脱肛及肛门红肿等脾肾阳虚证的表现。邵南齐等[13]用100%大黄水煎液，按 20mL·kg-1·d-1剂量对 SD 大鼠灌胃，连续14天，大鼠出现消瘦、活动减少、拱背、扎堆、眯眼、便溏、肛门污秽、皮毛枯槁等症状，文中未对大鼠的进食量及体表温度进行评价。

1.2 优势与不足 在中医理论指导下，模拟中医传统病因的造模方法具有模拟中医传统发病原因，贴近中医病因现实的优势，该法没有西药等干扰，研制的模型在各项指标和药物反证方面都更吻合中医传统理论。但由于中医病因概念的不确定性、中医病因与证候间因果关系不明确性和中医病因的可控性差等原因，该法也有着明显的不足。

2 模拟西医病因病理的动物模型

此类动物模型以西医病因学为依据，施加特定的化学、生物和物理等致病因素，模拟出西医或中医病名的动物模型，再利用动物表征评价、动物证候评价、理化指标或中医方药反证等系统佐证模型成功与否。

2.1 模拟西医病因病理的虚证动物模型

2.1.1 气虚的西医病理模型

2.1.1.1 缺氧复合氧损伤建立心气虚证动物模型苑春元等[14]以心肌细胞的缺血、缺氧可导致心功能损伤为理论基础，采取心肌细胞缺氧再给氧损伤的方法建立心气虚证的动物模型，选用质量为250～300g SD大鼠麻醉后，沿胸骨左缘于3～5肋间打开胸腔。暴露心脏，打开心包，在左心耳与肺动脉圆锥之间使用丝线结扎左冠状动脉前降支。实验大鼠BNP、TNI水平显著升高(P＜0.01)。该方法由于直接作用于心肌细胞，可以避免神经、体液等因素的影响，具有稳定性高、重现性好的优点。

2.1.1.2 利血平法 赵宁等[15]选用雄性SD大鼠，随机分为模型组、正常组、四君子汤组和理中丸组。四君子汤组、理中丸组和模型组腹腔注射利血平每日0.5mg·kg-1，连续注射2周。治疗组给予药物治疗2周，正常组和模型组给予生理盐水灌胃2周。取材检测各项指标得出，模型组大鼠细胞免疫力低下，处于免疫抑制状态，交感神经功能低下，副交感神经功能相对亢进，从而发生“脾气虚”的状态。以四君子汤组和理中丸组治疗反证利血平所致的大鼠脾虚证候属性，能够较为满足中医证候的脾气虚证。

2.1.2 血虚的西医病理模型

2.1.2.1 化学损伤法 化学损伤法是通过使用细胞毒制剂或者溶血剂等化学药物，使红细胞或造血干细胞的生成数减少，从而制造血虚证动物模型[5]。谭洪玲等[16]选用环磷酰胺（CTX）腹腔注射小鼠造模。造模组小鼠白细胞和红细胞均从造模后第1d开始明显降低，显著低于正常组。

2.1.2.2 放射性损伤法 放射性损伤法是通过射线照射的方法造模，以使动物出现造血干细胞减少，从而成功模拟血虚证动物模型[5]。郭平等[17]选取48只小鼠，采用 60Coγ射线全身1次照射，照射剂量3．5 Gy，剂量率 2．834Gy/min，结果显示：经 60Coγ 射线照射后，小鼠胸腺和脾脏萎缩，胸腺指数和脾指数下降，IL-18 mRNA下调。证明成功制成血虚证模型。

以上两种方法小鼠均出现反应迟缓，精神萎靡，皮毛少泽，毛发蓬乱，口唇、眼睑、耳廓苍白等血虚证的临床症状，故综合以上数据认为两种方法的血虚证动物模型均造模成功。

2.1.3 阴虚的西医病理模型

2.1.3.1 甲状腺激素法 此法目的在模拟甲状腺功能亢进所表现出的怕热、消瘦、急躁、多汗等与阴虚证相近的现象，从而制造阴虚证动物模型。钟杰敏等[18]选取SD大鼠，除正常组外每只大鼠连续21d每日按30mg/kg灌胃甲状腺素片混悬液造模，模型组大鼠除呈上述症状外还常有打斗行为，皮肤含水量显著降低，肾组织水通道蛋白(AQP1)和水通道蛋白(AQP2)水平异常升高等阴虚证现象，可以认为阴虚型大鼠动物模型造模成功。

2.1.3.2 肾上腺皮质类激素法 其造模思路是模拟临床上使用肾上腺皮质类激素后出现的副反应。主要是以氢化可的松、地塞米松等糖皮质激素造模。如陈云志等[19]予氢化可的松皮下注射5天，建立小鼠阴虚模型。夏炳江等[20]予地塞米松磷酸钠臀肌注射6周，每周2次，建立小鼠阴虚模型。

2.1.4 阳虚证的西医病理模型

2.1.4.1 糖皮质激素应用法 戴冰等[21]用清洁级健康 KM小鼠，每天按25mg/kg给予灌胃氢化可的松，自由饮水、饮食，连续10天。小鼠出现精神倦怠、活动减少、反应迟钝、肢尾冷、蜷曲拱背、皮毛无光泽、不欲饮食、大便稀溏等肾阳虚症状，故认为小鼠肾阳虚动物模型造模成功。

2.1.4.2 抗甲状腺药物法 临床上甲状腺功能减退者常出现阳虚症状，故抑制动物甲状腺激素合成和分泌可造成阳虚模型。硫脲类（他巴唑、丙硫氧嘧啶等）为常用抗甲状腺药，能降低甲状腺功能。 如王晓英等[22]使用丙硫氧嘧啶制造大鼠肾阳虚模型；欧阳轶强等[23]用他巴唑能模拟出以甲状腺功能低下为主的肾阳虚证模型，但大鼠其它方面的病理改变不明显。

2.1.4.3 腺嘌呤法 此法与人睾丸损害性不育症相应机制类似。由于高浓度的腺嘌呤代谢产物可以直接毒害肾脏和睾丸的生殖细胞、间质细胞，因此可将腺嘌呤作为肾阳虚不育症模型的造模药物。 如林海雄等[24]选用SPF级雄性SD大鼠，皮下注射未提纯腺嘌呤，剂量 0.2g/(kg·d)，连续10天。大鼠疲倦，饮食量减少，体重减轻，体毛稀疏无光泽，有集群现象。建立大鼠阳虚模型。

2.1.4.4 手术法 甲状腺切除可使动物模型与临床病人有相似的肾阳虚症状表现，如卢德赵等[25]切除SD大鼠甲状腺并喂养7天后，大鼠出现形寒肢冷、体重减轻、饮食饮水量减少、拱背蜷缩、毛稀疏、反应迟钝、活动减少、大便稀溏等肾阳虚症状。吕银娟等[26]采取切除双侧肾上腺方法造模，模型大鼠出现体温明显降低、颤抖、毛无光泽、活动减少、大便软等肾阳虚体征。

2.2 模拟西医病因病理的动物模型的优势与不足此类模型由于将西医化学、生物、机械和物理致病因素定量定性施地加于实验动物，故在此方法下建立的动物模型在症状、体征和理化指标方面具有稳定性、实用性和可重复性强的优势。但由于依据西医病因病理造模的动物模型在理论方面与中医传统理论脱节，且由于单纯的理化、生物损伤因素过于纯化，故难以定论模型的真实性，所以此类模型亦具有明显不足。

3 病证结合动物模型

病证结合动物模型是指通过临床调查研究，寻找疾病和证候之间的联系和结合点，基于两者特征基础上复制动物模型，用于观察研究的一种方法。病证结合动物模型包括3种类型。第一种，中西医结合病因病理类型：是指采用传统中医学病因和西医病因病理等复合因素同时或分别施加于实验动物，力求模拟出既具备西医病因病理动物模型特点又符合中医学疾病或证候特征的动物模型；第二种，西医疾病模型探寻中医的“证”类型：是指以西医疾病动物模型为模板，在模型建立过程中或建立后，通过动物表现的症状、体征等外在表征及病理指标，来探寻西医疾病或疾病过程中所表现出的中医证候的动物模型；第三种，中医证候模型探寻西医的“病”类型：是先利用中医传统病因造模方式模拟证候动物模型，再通过模型的外在表征、理化指标及代表性方药反证模型，在证候模型确定的前提下，寻找可能相关的临床疾病进行验证。

3.1 病证结合的虚证动物模型

3.1.1 气虚证的病证结合动物模型 烟熏合并注射脂多糖法致肺气虚证肺气肿。王龙海等[27]麻醉大鼠后，向气管注射脂多糖（LPS），以锯末50g合10支合肥牌香烟点燃烟熏，30min/d，造模70天。造模大鼠先后出现咳嗽、精神萎靡、呼吸不畅、喘鸣气促等症状体征。且红细胞压积、全血比粘度、血浆比粘度、红细胞聚集和纤维蛋白原均显著升高。电镜和光镜下均可见肺气肿病理形态变化。综合以上数据认为肺气虚证肺气肿大鼠动物模型造模成功。

3.1.2 血虚证的病证结合动物模型 现阶段血虚证的动物模型造模方法主要集中在放血法、化学损伤法和放射损伤法等模拟中医病因病机和模拟西医病理的造模方法中，在病证结合此类动物模型中还没有较为合理的造模方法。

3.1.3 阴虚证的病证结合动物模型 高脂饲料喂养合并小剂量链脲佐菌素（STZ）法。郑方遒等[28]选取Wistar大鼠造阴虚热盛型2型糖尿病动物模型，动物模型注射STZ后，继续喂高脂饲料4周，再灌服干姜、附子水提物，4周后产生阴虚热盛的症状，代表此法造模成功。

3.1.4 阳虚证的病证结合动物模型 BAT切除术，高脂饲料、寒冷刺激法。陈桦等[29]选取Wistar大鼠采用肩胛骨间棕色脂肪组织（BAT）切除术，术后以高脂饲料喂养、连续21天采取隔日寒冷环境刺激，从第22天开始脑垂体后叶素皮下注射，1次/d，连续7天。第29天开始，以附子理中汤灌胃，1次/d，连续7天。观察大鼠心功能、磷酸肌酸激酶、胆碱酯酶、甘油三酯、总胆固醇、体重和体温等的变化。大鼠出现有类似于冠心病血脂升高、心肌缺血损伤、心功能不全以及脾阳虚证形寒肢冷、纳少、消瘦、便溏及腹泻表现。该方法成功建立心脾阳虚动物模型。

3.2 病证结合动物模型的优势与不足 现代中医药研究模式越来越趋向于病证结合动物模型的研究。此类模型有利于探索中西医结合和中医证的本质，是现阶段比较理想的动物模型造模方法，其具有以下几点优势：①符合中医理论，贴近中医证候特点。②稳定性、可靠性及可重复性强。以西医疾病模型为基础，加强了动物模型的可重复性和可靠性，弥补了中医传统病因致病的模糊性、非特异性及不可控性缺点。③临床实际应用性强。病证结合动物模型使很多“证”的不确定因素由于“病”的限制变得更加清晰，更加符合临床实际，更能精确地阐明中医证的本质[30]。

4 总结

中医证候动物模型是既具有中医理论特色，又借助西医的生化指标、血液流变学等指标来评价的一种模型。中医临床最鲜明的特点就是辨证论治，强调整体观念和动态变化。在现阶段，只有正确的认识证候，才能更清晰地观察病证结合的动物模型，这是中医动物模型发展的必然趋势。动物模型的规范化、标准化和科学化是保证中医药现代化研究结果的可靠性、重复性、创新性和先进性的基本前提。任何一种证候模型都有其特点，但在现阶段制研水平下也有其漏洞和不足。这就要求我们要进一步在中医理论的指导下，借助现代化科学技术建立更统一更科学的造模方法和评价体系，为中医药科学研究提供更坚实的基础。

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Establishment and Evaluation of TCM Deficiency Syndrome Animal Model

QIAO Tianyang,WANG Amei,LIU Wenlan TCM College of Capital Medical University,Beijing(100069)

[Objective]To summarize the advances in research on animal model of deficiency syndrome of traditional Chinese medicine(TCM)of the present stage,to provide the ideas for the establishment of animal model of TCM.[Methods]The article discusses the animal model with Qi deficiency,blood deficiency,Yin deficiency,Yang deficiency syndrome from the TCM etiology,western medicine etiology and pathology,model of western disease combined with syndrome.[Results]After active exploration of scholars over the years,TCM deficiency syndrome animal model has made great progress,researchers have made many TCM syndrome animal models using different methods,which have the characteristics of TCM syndrome.The molding method of traditional etiology of TCM has the advantages of conforming to the TCM etiology,but has the disadvantages of instability.Animal model made by western medicine etiology and pathology has the advantages of stability,practicality and repeatability,but has the disadvantages of disjointing with TCM theory.Animal models combined with disease and syndrome are ideal animal models at the moment.[Conclusion]Under the guidance of Chinese medicine theory,creating a more unified,more scientific method and evaluation system by means of modern science and technology and providing a more solid foundation for the scientific research of traditional Chinese medicine are very important.

traditional Chinese medicine;animal model;qi deficiency;blood deficiency;Yin deficiency;Yang deficiency

R331

A

1005-5509（2017）11-0923-05

10.16466/j.issn1005-5509.2017.11.020

国家自然科学基金（81573879）；北京市自然科学基金（81273668）；首都中医药研究专项重点课题（15ZY03）

Fund projects:NationalNaturalScience Foundation(81573879);Beijing NaturalScience Foundation(81273668);Key Project of the Special Award for Capital Traditional Chinese Medicine Research(15ZY03).

刘文兰，E-mail：wenlanliu1900@126.com

2017-06-13)