西妥昔单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌疗效观察

张晓瑞

(山西省肿瘤医院，山西 太原 030013)

西妥昔单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌疗效观察

张晓瑞

(山西省肿瘤医院，山西 太原 030013)

目的：探讨分析靶向药物西妥昔单抗联合氟尿嘧啶加伊立替康治疗转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)的疗效及安全性。方法：选择山西省肿瘤医院2015年1月～2016年1月期间治疗的KRAS野生型转移性结直肠癌患者，按照治疗方案不同分为试验组(24例)、对照组(24例)。对照组采用5-氟尿嘧啶联合伊立替康(FOLFIRI)全身化疗，试验组在对照组的基础上加西妥昔单抗全身化疗，2周为一疗程，每4周期后评价疗效。结果：两组治疗有效率、疾病控制率差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者均有腹泻和中性粒细胞的发生，差异无统计学意义(P>0.05)，试验组增加的不良反应主要是：疲乏明显加重、皮疹、输液反应。无致死性的不良反应发生。结论：西妥昔单抗联合FOLFIRI方案可以提高晚期结直肠癌患者的客观有效率，且无致死性不良反应。

转移性结直肠癌;西妥昔单抗；化疗

结直肠癌是消化系统常见恶性肿瘤，占恶性肿瘤的第四位、癌症相关死亡的第二位，近年来在我国呈现明显上升趋势[1]，早期无特异性症状，部分患者确诊时已经出现远处或多发转移，经外科会诊，无法行根治性手术切除，即使可行根治性手术的，术后有部分患者出现复发及转移，无法再次行根治性手术切除，此类患者治疗只能以全身化疗为主。随着肿瘤学研究的深入发展，目前肿瘤治疗已经进入分子靶向治疗时代，研究发现：靶向治疗联合全身化疗可以提高客观缓解率(ORR)，延长患者生存期。本次回顾2015年1月～2016年1月期间治疗的KRAS野生型转移性结直肠癌患者48例，分为单纯化疗及化疗加西妥昔单抗靶向治疗组，现总结如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2015年1月～2016年1月期间在山西省肿瘤医院住院治疗的48例转移性结直肠癌患者，所有患者均经肠镜及活检证实为：结直肠癌，病理为：腺癌，印戒细胞癌或粘液腺癌。基因检测为均为KRAS野生型患者。CT检查提示：有肝转移，或肺转移，或腹膜后淋巴结转移，经外科会诊无法行根治性手术治疗，有可测量病灶，年龄在20～70岁，均为一线化疗， KPS评分大于等于70分，预计生存期大于3月，化疗前血常规、肝肾功能及心电图检查正常。

1.2 方法

对照组：使用FOLFIRI化疗方案：伊立替康(CPT-11)：180 mg/m2静脉点滴2 h，第一天,甲酰四氢叶酸(CF)：400 mg/m2，静脉点滴2小时，化疗第一天，5-氟尿嘧啶：400 mg/m2，静脉推注，化疗第一天,继以2.4 g/m2以微量泵持续静脉滴注46 h，每14 d 1疗程，每4个周期后评价疗效。

试验组：在对照组的基础上加西妥昔单抗，首次400 mg/m2，静脉点滴，以后每周一次250 mg/m2，静脉点滴，输注西妥昔单抗前肌肉注射苯海拉明20 mg。每化疗4疗程后评价疗效。

1.3 疗效及毒副反应的判定标准

疗效评判标准：按照WHO的实体瘤疗效评价标准，RECIST标准评价，分为完全缓解(complete remission，CR)：所有病灶完全消失，至少维持4周；部分缓解(partial remission，PR)：可测量病灶缩小50%以上，至少维持4周；病情稳定(stable disease,SD)：可测量病灶缩小不足50%，或增大未超过25%，至少维持4周；病情进展(progressive disease，PD)：一个或多个病灶增大超过25%，或出现新病灶。CR+PR与总例数之比为有效率，CR+PR+SD与总例数之比为疾病控制。

1.4 统计学方法

采用SPSS18.0统计学软件对数据进行统计分析，计数资料以百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

对照组CR 0例，PR 8例，SD 4例，近期客观有效率为33.3%；试验组CR 0例，PR 12例，SD 5例，有效率为50%，疾病控制率：对照组为50%，试验组为70.8%，两组疾病控制率、有效率差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者化疗效果比较 例

2.2 不良反应

两组患者均有腹泻和中性粒细胞的发生，多数为1～2级，3～4级粒细胞减少较少，两组粒细胞减少无明显差异，对照组和试验组分别为41.3%和37.1%(P>0.05),3～4级腹泻的发生率分别为17.6%、16.4%(P>0.05)，差异无统计学意义，试验组增加的不良反应主要是：疲乏明显加重、皮疹、输液反应。无致死性的不良反应发生。

3 讨论

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，其在亚洲发病率呈现逐年上升的趋势，死亡率可达40%～45%[2,3]，就诊时已有约20%～25%出现转移，治疗过程中尚有20%～25%出现转移，严重威胁大众生命健康。全身化疗是转移性结直肠癌的主要治疗手段，其主要化疗药物有：5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康，但是单纯化疗受到疗效的制约，难有有效率的进一步提高。近年来随着肿瘤生物学及遗传学研究的不断深入，促进了分子靶向药物治疗的发展，同时研究发现靶向药物加化疗可提高晚期肿瘤化疗的客观有效率，延长生存期。目前国内上市的分子靶向药物有两类：一类为抗血管内皮生长因子，其以贝伐单抗为代表，另一类为抗表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，即：西妥昔单抗，西妥昔单抗是一种嵌合型的IgG-1单克隆抗体，通过多种机制抑制EGFR：对细胞周期G1期的阻滞，诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成及活化抗体依赖细胞毒性[4]，此种作用只在KRAS野生型患者有效，因此，使用时需要常规检测KRAS基因状态。CRYSTAL研究发现：KRAS基因野生型的晚期结直肠癌在FOLFIRI的基础上，加用西妥昔单抗可明显提高反应率[5]。基于多个Ⅲ期临床研究结果，FDA于2012年批准西妥昔单抗联合FOLFIRI方案用于晚期结直肠癌一线治疗的适应症。数个Ⅲ期研究结果显示：西妥昔单抗联合含奥沙利铂方案并未产生明显获益，故NCCN指南去除了西妥昔单抗联合奥沙利铂的方案的推荐。

本研究结果显示：西妥昔单抗联合FOLFIRI方案可以提高客观缓解率，多数不良反应是可以预防的、耐受的、改善的，值得在临床上推广应用。但是在研究中也发现并不是所有KRAS野生型患者有效，而且FIRE-3试验亚组分析发现：左半结肠癌、右半结肠癌经FOLFIRI及联合靶向治疗后有效率及总生存期并不相同，提示研究对临床和生物标志物的深层研究还不够，未来需要进一步根据基因及生物标志物筛选出哪些患者更适合接受哪一种治疗，做到真正意义上的精准治疗。

[1] Dexiang Z, Li R, Ye W,etal.Outcome of Patient with Colorectal Liver Metastasis:analysis of 1613 consecutive cases[J]. Ann Surg Oncol,2012，19:2860-2868.

[2] Malvezzi M,Arfe A, Bertuccio P,etal.European Cancer Mortality Predictions for the Year 2011[J]. Ann Oncol, 2011, 22 (4):947-956.

[3] Schmoll HJ,Van Cutsem E,Stein A,etal.ESMO Consensus Guidelines for Management of Patients with Colon and Rectal Cancer. A Personalized Approach to Clinical Desision Making[J]. Ann Oncol, 2012,23 (10):2479-2516.

[4] Vincenzi B,Schiavon G,Silletta M,etal. The Biological Properties of Cetuximab[J]. Crit Rev Oncol Hematol.2008(68):93-106.

[5] Van Cutsem E, Kohne CH, Lang I,etal.Cetuximab Plus Irinotecan,Fluorouracil,and Leucovorin as First-line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF Mutation Status[J]. J Clin Oncol,2011(29):2011-2019.

本文编辑：王 霞

张晓瑞，女，副主任医师，从事消化肿瘤内科临床工作

R735.3

B

1671-0126(2016)05-0030-03