垂宁方治疗PRL型垂体腺瘤的临床疗效研究①

陈 洁，张秋娟，汪 涛，施 扬，张怀璧

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院神经内科，上海 虹口区 200437)



垂宁方治疗PRL型垂体腺瘤的临床疗效研究①

陈 洁，张秋娟②，汪 涛，施 扬，张怀璧

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院神经内科，上海 虹口区 200437)

目的：观察“垂宁方”治疗泌乳素(PRL)型垂体腺瘤的临床疗效。方法：将60例垂体泌乳素腺瘤患者随机分为2组。治疗组予以“垂宁方”联合溴隐亭治疗；对照组予以溴隐亭治疗，治疗时间为期2年。观察两组在治疗前后中医证候积分、血清PRL水平变化及垂体MRI动态增强瘤体变化情况。结果：两组治疗前后中医证候积分、血清PRL水平、瘤体变化有差异有统计学意义。结论：“垂宁方”能有效改善PRL型垂体腺瘤患者中医证候积分、降低血泌乳素水平、缩小瘤体、不良反应少。

垂体腺瘤； 泌乳素； 溴隐亭； 中医药治疗

本文采用“垂宁方”与溴隐亭联合用药，对本院PRL型垂体腺瘤患者进行治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选取自2013年02月至2015年02月，来我院(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院)就诊，经诊断为PRL型脑垂体腺瘤患者60例，并采用区组随机化方法,按照1∶1比例将其分为治疗组和对照组。治疗组30例,男2例，女28例，平均32.5岁；对照组30例,男1例，女29例，平均30.1岁；60例患者治疗前PRL水平平均为(80.82±23.24)μg/L，随访时间24个月，患者的随访方式为门诊随访，两组患者的基本信息具无显著性差异(P>0.05)，有可比性。

1.2 诊断标准：参照《协和内分泌代谢学》[1]及中华医学会神经外科及中国垂体瘤协作组制定的《中国垂体催乳素腺瘤诊治共识》[2]中对PRL型垂体腺瘤的标准分为三点，一是在临床上得垂体腺瘤的女性患者存在月经稀、周期乱甚至闭经、不孕的症状。男性以性欲下降和阳痿为主。二是对患者血清中的催乳素进行检测，发现催乳素检测结果高于29.20μg/mL；三是鞍区MRI提示垂体有占位性病变(垂体肿瘤最大直径<10mm)。四是符合中医痰瘀互结辩证标准的患者，即表现为局部肿块刺痛或肢体麻木、痿废，胸闷多痰，或痰中带紫暗血块，舌紫暗或有斑点，苔腻，脉弦涩等证。

1.3 纳入与排除标准：纳入标准：①患者的年龄在14～65岁；②对本研究内容知情且同意的患者。排除标准：①患有非PRL型的其他垂体疾病；②原发性甲状腺功能减退症及生理药理催乳素水平的升高的患者；③排除妊娠或哺乳期妇女；④合并有严重心、肝、肾和造血系统等原发性疾病的患者；⑤对麦角生物碱存在过敏的患者；⑥治疗期间服用降压药物，存在出血史的患者。

1.4 治疗方法:对照组患者给予溴隐亭治疗，给药方案如下：初始剂量为1.25mg/次，嘱咐患者在餐后口服，1次/d。在临床给药过程中，随时观察患者身体对药物的接受状况，如果患者身体允许可以适当增加服药量，比如说增加服用量可以每两周一次，每次增加1.25mg，增加最高剂量为15mg/d。每月对患者进行采血，经检测患者泌乳素到正常水平后，调整溴隐亭的用药剂量，三个月为一个周期，一个周期后开始逐渐减少药量，寻找到一个最小的药量，使用最小药量也可以保持催乳素分泌到正常水平。如患者怀孕需要停止服用药物，患者服药期间，保持患者的溴隐亭给药量维持在1.25～5.0mg/d，平均2.5mg/d。治疗组患者给予溴隐亭联合崔宁方治疗。垂宁方组成为：姜半夏9g、天南星20g、三棱15g、莪术15g、海藻15g、昆布15g、石见穿15g、牡蛎30g、川芎9g，根据患者不同病症分型进行处方的加减：伴有气滞的患者，需要加两味药配合使用，为郁金10g、柴胡10g；伴有明显乳胀的患者，需要加两味药配合使用，为夏枯草10g、桃仁10g；伴有偏肾阳虚的患者，需要加两味药配合使用，为淫羊藿6g、巴戟天10g；伴有偏肾阴虚者，需要加两味药配合使用，为女贞子10g、旱莲草10g。每日1剂,水煎,早晚各服1次,连续服用24个月，根据患者的体质进行调整用药。

1.5 疗效评定标准:在患者经治疗24个月后，对患者的PRL进行检测，同时对其治疗疗效进行评价，以患者出现恶心呕吐、眩晕、头痛、食欲不振症状为不良反应进行记录和统计。治疗疗效评价标准如下：治愈：①垂体催乳激素降至正常(29.20μg/L左右)；②临床症状消失，3个月以上的月经紊乱、闭经患者者恢复正常月经且维持3个月以上，泌乳者泌乳消失，不孕者妊娠；同时满足以上标准即为治愈。好转：①临床症状减轻且未消失；②垂体分泌催乳素量比治疗前垂体催乳素的水平下降50%以上，可能处于正常范围或没在正常范围；至少满足以上标准的一条即为好转。无效：①临床症状未得到明显改善；②垂体催乳素水平较治疗前没有下降或下降没有达到50%；同时满足以上标准即为无效。恶化：患者血清泌乳素水平升高，垂体MRI示瘤体继续生长即为恶化。治愈和好转均记为有效[3]。

1.6 统计学分析:将统计得到的数据资料经校对和汇总后，录入SPSS19.0软件进行统计分析，本研究涉及到的计量资料的两组均数比较用Mann-Whitney U检验，计数资料的百分率比较采用χ2检验，等级资料比较采用等级资料秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。采用SPSS 22.0对数据进行统计学处理。计量资料的两组均数比较用Mann-Whitney U检验；计数资料比较采用χ2；等级资料比较采用等级资料秩和检验，P<0.05则差异有统计学意义，P>0.05则差异没有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后泌乳素水平比较：通过比较结果可以看到，治疗组与对照组在治疗过程中PRL水平降至正常范围的病例数随着时间的变化而呈上升的趋势，上升的趋势以试验组更为显著，说明两组干预措施都有治疗效应。治疗组治疗9个月、12个月、24个月PRL水平降至正常范围病例数与对照组比较，有统计学意义(P<0.05)。说明治疗组远期疗效优于对照组。(见表1，图1)

表1 PRL水平降至正常比例(n=60)

2.2 治疗24个月MRI显示瘤体变化的比较：24个月后治疗组与对照组比P<0.05，有统计学意义，提示治疗组瘤体大小改变优于对照组。(见表2图2)

表2 治疗24个月MRI显示瘤体变化比较

图1 24个月PRL水平变化图

图2 治疗24个月MRI示瘤体大小变化图

2.3 两组综合疗效评价：治疗24个月，治疗组总有效率93.3%，对照组有效率73.3%，两者比较有统计学意义(P<0.05)，提示治疗组综合疗效优于对照组。(见表3)

表3 综合疗效评价

2.4 两组治疗不良反应发生率：治疗组未出现不良事件。对照组治疗过程中出现不良反应：恶心呕吐4例，眩晕3例，头痛2例，食欲不振3例。开始治疗1～4周后，上述不良反应患者耐受，未与处理。(见表4)

表4 两组治疗不良反应结果比较

3 讨 论

祖国医学对PRL腺瘤没有明确的记载，但可归属于“脑瘤”范畴。目前临床多使用溴隐亭作为PRL腺瘤患者的首选药物，虽能改善症状，其不能达到较高的治愈率，药物治疗周期长，大部分患者需要终生服药，同时作为多巴胺受体激动剂，长期服用容易产生各种不良反应，患者依从性差，因此，在对PRL腺瘤的治疗过程中，寻找更好的用药方案以减少溴隐亭的不良反应，提高治愈率为临床研究的主要方向，张珩等[3]人通过早期研究“垂宁方”治疗PRL型垂体微腺瘤疗效的总有效率为82%，为本研究的开展提供了研究方向，且奠定了基础。

本研究中使用的“垂宁方”以胆南星、姜半夏为君药，治疗痰疾，在垂宁方的方剂中，半夏半夏主治湿痰，走肠胃；胆南星主治风痰，走经络，两味药相须使用，治痰效果明显。三棱、莪术为臣药，三棱、莪术的配伍的应用来自《经验良方》，书中写到；海藻、昆布、生牡蛎配伍使用可消痰破积，与胆南星、半夏合用，可增强痰散结的功效；石见穿味辛而“通九窍”，助三棱、莪术行气活血，解毒散结。在现代中药药理学研究认为，半夏中含有的生物碱类成分可以抑制机体的咳嗽中枢，起到祛痰的作用，同时可以促进胆汁的分泌，促进机体的血液循环系统，半夏中含有的多糖成分还具有抗肿瘤的作用[4]。三棱、莪术中含有的挥发油、有机酸类等成分具有镇痛、抗肿瘤的作用，还可以降低机体的全血粘度，具有活血祛瘀的功效[5]。

本研究中，两组治疗后催乳素水平在治疗后9、12、24个月有显著差异,垂宁方与溴隐亭一起使用，起到协同治疗的效果，可以帮助患者将泌乳素的分泌水平降至正常，所以可以减少溴隐亭的用量，也可减少不良反应的发生。通过比较治愈率结果，可以得到，垂宁方联合溴隐亭组治愈率为23.3%，远高于溴隐亭组的3.3%(P<0.05)，虽然溴隐亭在降低泌乳素水平方面有良好的疗效，但在恢复月经周期，促进怀孕方面效果较差。本研究对60例PRL型垂体腺瘤的观察结果显示，垂宁方联合溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤可以达到起效快、不良反应少、降低术后复发率的效果，因此垂宁方剂与溴隐亭的联合用药治疗对于PRL型垂体腺瘤可以起到较好的疗效。

[1] 史铁蘩.协和内分泌和代谢学[m].北京:科学出版社,1999.

[2] 中国垂体腺瘤协作组.中国垂体催乳素腺瘤诊治共识(2014版)[J].中华医学杂志,2014(31)：2406～2411.

[3] 张珩，张秋娟，张红智等.中医药治疗62例泌乳素型脑垂体腺瘤的临床研究[J].现代中西医结合杂志,2013,22(6):625～626.

[4] 赵永娟,王蕾,侯琳,等.半夏多糖抗肿瘤作用研究[J].中国药理学通报,2006,22(3):368～371.

[5] 戴仕林,吴启南,殷婕.中药三棱的现代研究进展[J].中国民族民间医药杂志,2011,20(1):63～64.

① 【基金项目】上海市卫生局课题,(编号：30304113473)

1006-6233(2016)12-2090-03

A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.12.065

② 【通讯作者】张秋娟