不同几种丙种球蛋白在重症手足口病中的疗效比较

单桂梅，张秋业

（青岛大学医学院，山东 青岛 266100；青岛大学附属医院儿科）

不同几种丙种球蛋白在重症手足口病中的疗效比较

单桂梅，张秋业

（青岛大学医学院，山东 青岛 266100；青岛大学附属医院儿科）

目的探讨不同方案静脉注射丙种球蛋白，治疗重症手术口病中的疗效。方法将重症手足口病患儿随机分为三组：A组、B组、C组，三组均在利巴韦林（10mg/kg·d）、甲基强的松龙（2mg/ kg·d）、20%甘露醇（5m l/kg.次q6h）等治疗的基础上给予总量相同的IVIG静脉滴注治疗，A组2g/(kg· d)，用l d；B组1g/(kg·d)，连用2 d；C组400mg/(kg.d)，连用5 d。观察患儿临床症状、体征好转所需的时间、病情加重的人数。结果退热时间、易惊缓解时间、心率恢复时间以及脑膜刺激征消失的时间有明显差异，A=B＞C，但就皮疹消退时间和病情加重人数上，三组无显著性差异。结论对于重症手足口病患儿早期给予大剂量丙种球蛋白进行冲击治疗，能明显缩短患儿病程及预后时间。

手足口病；丙种球蛋白；疗效比较

手足口病是有肠道病毒引起的多见于儿童的常见传染病，主要表现为发热和手、足、口腔等部位出现皮疹、疱疹或者疱疹性咽峡炎等症状，部分重症患者还可以出现无菌性脑膜炎、脑炎、心肌炎、神经源性肺水肿、循环衰竭、急性迟缓性麻痹等[1]，个别重症患者甚至因发病迅速导致死亡。引起手足口病的常见治病菌为肠道病毒，主要包括埃可病毒、柯萨奇病毒以及EV71，肠道病毒EV71和Cox A16为目前引起手足口病的两大主要病原体[2]，其中EV71感染造成的手足口病多累及中枢神经系统，常常出现重症手足口病患者[3]，其病死率和致残率均较高，给社会和家庭带来严重的负担。

为此，我们对近5年来的重症手足口病患儿600例采用不同方案治疗，取得满意效果。现报道如下。

1 临床资料

1.1 入选标准 诊断标准：出现神经系统受累表现。如精神差，嗜睡、易惊、谵妄，头痛、呕吐，肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍，无力或急性迟缓性麻痹，惊厥。

1.2 一般资料 重症手足口病600例,其中男337例，女263例，年龄6～60个月。排除存在自身免疫性疾病和危重症患者。按照人血丙种球蛋白不同用法分为三组，每组200例。三组年龄、性别、疾病的严重程度、症状、体征等一般资料比较，P＞0.05,无显著性差异，具有可比性。

1.3 方法 三组均在利巴韦林、甲基强的松龙、20%甘露醇等治疗的基础上给予总量相同的IVIG静脉滴注治疗，A组IVIG用法2 g/(kg·d)，用ld；B组IVIG用法1 g/(kg·d)，连用2 d；C组IVIG用法400mg/(kg·d)，连用5 d。统计患儿临床症状、体征好转所需的时间、病情加重的人数。

表1 入院时三组患者实验室检查资料的比较（109/L，±s）

表1 入院时三组患者实验室检查资料的比较（109/L，±s）

三组间比较，P＞0.05

组别 例数 WBC 中性粒细胞 淋巴细胞 嗜酸性细胞A组 200 11.88±3.66 7.89±3.22 2.99±2.01 0.75±0.39 B组 200 11.56±3.56 7.71±2.99 3.03±1.89 0.69±0.44 C组 200 11.44±3.85 7.80±3.30 3.12±1.76 0.81±0.32

1.4 统计学处理 应用SPSS20.0软件，所获数据采用方差分析，t检验和χ2检验。

2 结果

A和B组较C组有着较好的治疗效果。但是就皮疹消退时间和疾病的加重无明显差异。见表2。

表2 三组患者治疗进展情况比较(±s,d)

表2 三组患者治疗进展情况比较(±s,d)

A与C组相比，#P＜0.05；B与C组相比，*P＜0.05；A与B组相比，P＞0.05。

组别 退热时间 易惊缓解 皮疹消退 心率恢复 脑膜刺激征消失 病情加重A组 2.63±0.65# 2.23±0.91# 5.52±1.23 2.13±0.27# 4.01±1.65 8 B组 2.88±0.76* 2.65±1.12* 5.34±1.43 2.21±0.34* 3.78±1.44* 12 C组 3.44±0.78 3.03±1.21 5.67±1.12 3.23±0.49 4.15±1.98 15

3 讨论

手足口病最早是有新西兰学者于1957年报道，Robinson首次分离出Cox A16。1969年美国学者在患有中枢神经系统症状的手足口病儿的粪便中首次分离出EV71病毒，并被证实同样可导致HFMD的发生[4]。1981年我国于上海首次报道此病，以后全国各地省市均有报道，武汉病毒研究所最早于1987年从一例成人患者中分离出肠道病毒EV71。山东省是手足口病多发省份，自2007年以来，山东省手足口病呈现爆发流行趋势，经病原检测主要病原体为EV71 C4亚型[5]，2008年我国大多数省份爆发了HFMD流行，并出现死亡病例，此后几年，手足口病一直成为传染病报告数之首。

人群对EV71病毒普遍易感，但多以隐性感染为主，显性感染主要见于儿童。无论隐性感染还是显性感染，都可以获得特异性免疫力，但是免疫力持续时间不详。据Chang LY等[6]报道，免疫抗体可在人体内存在很长一段时间。各病毒亚型之间并无交叉免疫，因而各年龄组均可发病。但因婴幼儿发育尚未完善也无该病特异性免疫力，故本病主要见于5岁以下儿童，其中以3岁以下儿童发病率为最高。肠道病毒通过呼吸道或者消化道进入体内，侵入局部黏膜，在体内增殖的过程中可形成二次病毒血症。此时，可表现出临床症状和体征。病毒进入人体后与不同的靶器官受体结合产生不同的临床表现。其中，EV71感染导致神经系统的并发症可造成患者死亡或产生永久的神经系统症状，但目前对病毒感染模式仍然认识不清，我国台湾学者认为，逆向轴突运输是感染中枢神经系统的主要途径[7]。对14例EV71感染导致死亡的患者进行尸体检验发现[8]，所有死亡患者均有脑干筛状坏死软化灶，而心肺以及其他脏器病理未见明显炎性侵润，证实脑干为EV71攻击的靶位以及脑干功能衰竭是主要的死亡原因。在部分EV71感染造成的HFMD中，可表现为神经元性肺水肿，也是重症手足口病患儿死亡的主要原因。目前对神经源性肺水肿的发病机制尚不清楚，多认为是由病毒侵犯中枢神经系统引发脑干脑炎以及引起的全身炎症反应所致。

手足口病是一种自限性急性病毒性传染病，绝大多数为轻型患者，仅仅表现为手足口病或者疱疹性咽峡炎，需对症支持治疗，自然病程一周左右，多能康复痊愈，预后良好，但仍有一小部分患者出现神经系统受累，如脑膜炎、脑炎、急性迟缓性瘫痪等，甚至出现神经源性肺水肿、肺出血、心肺循环衰竭等情况，是引起手足口病患者死亡的主要原因[9]。因而应做到早发现、早诊断、早隔离、早治疗的原则，在严密监测病情变化的同时，给予对症支持治疗，多能痊愈。对于重症患者，因多伴有中枢神经系统受累，可出现脑炎、脑膜脑炎、神经源性肺水肿等并发症，通常给予甘露醇降低颅内压，联合糖皮质激素和丙种球蛋白治疗，有肺水肿者，应尽早给予机械通气，可改善患者低氧血症，进而改善全身症状，是一种安全有效的辅助治疗方法[10]。也认为对于重症手足口病，其死亡的主要原因为中枢神经系统的损伤及引发的呼吸循环功能衰竭[11]。因而在综合治疗的基础上，及时进行气管插管机械通气是提高重症手足口病患儿抢救成功的关键。

目前手足口病治疗的药物主要有利巴韦林、干扰素、普来可那利等抗病毒药，重症手足口病可根据病情应用甘露醇，糖皮质激素，丙种球蛋白等。利巴韦林为广谱强效抗病毒药物，据文献报道，利巴韦林治疗手足口病有较好的临床疗效[12]。最近的研究发现，体外实验显示利巴韦林能抑制EV71的生长，减轻EV71所致的人和小鼠细胞病变，体内实验显示利巴韦林可降低受染小鼠死亡率和瘫痪后遗症，可能是一种有潜力的抗EV71药物[13]。干扰素是一类广谱抗病毒活性的蛋白，有研究显示[14]：人为造成小鼠感染EV71的0天、1天、3天时，连续使用3天干扰素，均可保护小鼠免受EV71病毒感染。普来可那利系一种新的抗病毒药物，可缓解临床症状，缩短症状持续的时间[15]。因此，有可能成为一种有希望的抗肠道病毒药物，但普来可那利对EV71感染的临床效果仍需进一步研究明确。

对于糖皮质激素治疗手足口病的看法不一。手足口病诊疗指南中（2010年版）建议对于重症手足口病可给予小剂量糖皮质激素，对于危重症患者，可给予大剂量糖皮质激素进行冲击治疗，随着对糖皮质激素的认识加深，在2011版认为，对于合并中枢神经系统损伤的患儿不主张使用糖皮质激素，对于危重症患儿可酌情给予小量糖皮质激素。还有人认为地塞米松联合利巴韦林、甘露醇、丙种球蛋白治疗EV71感染的重症手足口病有较好的临床效果[16]。因而，在本研究中均给予了小剂量的糖皮质激素。但我国台湾在手足口病分级治疗中，不建议应用糖皮质激素[17]。也有认为糖皮质激素并不能降低病儿死亡率[18]，因而不推荐应用。另外还有人在小鼠实验中发现地塞米松可加重EV71感染，对其最终预后无明显帮助。因此，对于糖皮质激素的应用，仍需进行大量随机对照研究，进一步明确糖皮质激素在治疗手足口病患者中的确切疗效。在得到循证医学证实前，使用糖皮质激素治疗手足口病，应该强调个体化，不能滥用，过早使用糖皮质激素可抑制机体免疫反应，不利于清除病毒，甚至有增加病毒复制的可能，从而加重病儿病情，当机体处于严重全身炎症反应或明显脑水肿、肺水肿时，可根据不同情况，谨慎使用糖皮质激素。

早期应用丙种球蛋白可减轻患儿病情，提高治愈率、降低死亡率，对疾病的控制有一定的作用。对重症手足口病患儿使用丙种球蛋白后，IL-6、IL-8、IL-10等细胞因子明显下降死亡率，提示丙种球蛋白对EV71感染有一定治疗作用[19]。由于5岁以下的婴幼儿天然缺乏免疫球蛋白，故对于重症患儿应早期大剂量应用丙种球蛋白进行冲击治疗，可有效缓解病情，减少危重症的发生[20]。丙种球蛋白能有效缓解手足口病所致的颅内高压，在大脑损伤以及全身多器官功能障碍的恢复方面，可以明显缩短病程，疗效确切[21,20]。我们采用不同剂量和用法的丙种球蛋白进行治疗，结果说明丙种球蛋白在早期大剂量冲击治疗中的优越性。

虽然丙种球蛋白对EV71病毒感染有一定的疗效，但是并无循证医学证据支持IVIG能改善EV71感染症状及预后，其治疗的剂量选择有待进一步探讨。在使用丙种球蛋白时应当遵守适合、适量、个体化的原则。研制出对EV71等病毒感染有效、安全、廉价的疫苗，是预防和控制手足口病的关键。

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Several Different Comparative Effectiveness of Livig in Severe Hand-foot-mouth Disease

Shan Guimei, Zhang Qiuye
(Qingdao University,Qingdao 266100,Shandong）

ObjectiveBy intravenous injection of different doses of IVIG,observe the cu rative effect of surgery in Hand foot and mouth.MethodsChildren with severe hand foot and mouth were randomly divided into three groups: group A,B and C.Three groups were treated all in Ribavirin,Methylprednisolone,20%Mannitol and given the same total IVIG.The A was 2 g/(kg.d),used ld;B was 1 g/(kg.d),used 2d,C was 400mg/(kg.d),used 5d.Observe the time of the clinical signs and symptoms were better in children,the number of disease aggravation.ResultsThrough comparison we found that thare are significant differences in antifebrile time,easily frightened ease time,heart rate recovery time and meningeal irritation sign to disappear,A=B＞C.But,three groups do not have obvious statistical significance in deflorescence and the number of exacerbations.ConclusionTo the children with severe hand foot and mouth disease,on the basis of general treatment,early app lication of IVIG has obvious effect in the recovery of diseases.We suggest that early impact large dose of IVIG treatment,which can significantly shorten the course in children and the prognosis of time.

Hand-foot-mouth disease;Immunoglobulin;Comparative effectiveness

R725

：A

：1008-4118（2016）02-0024-04

10.3969/j.issn.1008-4118.2016.02.008

2016-02-22

单桂梅(1982-)，女。现在定陶县人民医院工作。研究方向：小儿神经内科。

张秋业。E-mail:qyzh9816@163.com