不同剂量20%盐酸氨基酮戊酸光动力治疗外阴尖锐湿疣临床效果分析

秦萍萍

(江苏省盐城市第一人民医院皮肤科，江苏 盐城 224000)



·论 著·

不同剂量20%盐酸氨基酮戊酸光动力治疗外阴尖锐湿疣临床效果分析

秦萍萍

(江苏省盐城市第一人民医院皮肤科，江苏 盐城 224000)

目的在相同敷药面积及能量照射密度的前提下，比较不同剂量20%盐酸氨基酮戊酸光动力(aminolevulinic acid-photodynamic therapy,ALA-PDT)治疗外阴尖锐湿疣的临床效果与安全性。方法将108例尖锐湿疣患者随机分为A组和B组各54例，A组外用0.5 mL 20% ALA,B组外用0.25 mL 20% ALA,3 h后红光照射,照射时间为20～25 min，每周1次，共治疗4次。治疗过程中，密切观察患者出现的不良反应及其严重程度，并统计不良反应发生率。分别于末次治疗后的第1、4、8、12、24周进行随访，了解患者的康复及复发情况。结果A组治疗总有效率为94.4%(51/54)，B组治疗总有效率为83.3%(45/54)，A组临床疗效及总有效率明显优于B组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗结束后第8、12、24周，B组复发率均高于A组，且2组差异均有统计学意义(P<0.05)。结论相同敷药面积及能量照射密度，外用0.5 mL 20% ALA-PDT治疗外阴尖锐湿疣临床疗效优于0.25 mL 20%ALA-PDT,ALA-PDT是治疗尖锐湿疣的一种安全有效的方法，值得进一步推广。

尖锐湿疣;氨基酮戊酸；光化学疗法

尖锐湿疣是由人类乳头瘤病毒感染引起的一种性传播疾病,在我国其发病率仅次于淋病，具有较强的传染性。目前治疗尖锐湿疣主要采用局部药物治疗、冷冻、激光、手术切除和使用干扰素等方法，疗效不一，不良反应多,复发率较高[1]。这些治疗常对患者的身体造成一定的伤害，有些甚至造成尿道狭窄等并发症，严重影响患者的生活质量。近年来采用外用盐酸氨基酮戊酸光动力(aminolevulinic acid-photodynamic therapy,ALA-PDT)治疗尖锐湿疣及其他人乳头瘤病毒感染的良恶性病变取得了较好的临床疗效。为了比较在固定药物浓度和敷药面积的前提下，不同剂量ALA治疗外阴尖锐湿疣的疗效差异，经中国医学伦理委员会批准，在我院进行了一项随机、对照、开放的临床试验，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2013年9月—2014年6月在我院皮肤科就诊的尖锐湿疣患者108例。病程3～150 d，平均(41.2±7.6) d。按随机原则将108例患者分配至A组和B组各54例。A组采用0.5 mL 20% ALA药液治疗，B组采用0.25 mL 20% ALA药液治疗，2组接受照射的能量密度及敷药时间均相同。所有患者均经组织病理学检查确诊。2组性别、年龄、病程、疣体个数和疣体直径差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2入选及排除标准 入选标准：符合2003卫生部年颁布的《尖锐湿疣诊断标准及处理原则WS235-2003》中有关尖锐湿疣的诊断标准[2]；单个疣体最大直径≤1 cm视为1个病灶，多个融合疣体直径≤1 cm也视为1个病灶；能够配合完成各项检查及治疗，做好安全措施，防止交叉感染，自愿签署知情同意书。排除标准：单个疣体最大直径>1 cm；对相关药物有过敏史或过敏反应；患有严重肝肾及心脑疾病；精神异常、意识不清者；妊娠期或哺乳期妇女；严重继发感染者。剔除标准：试验过程中未严格遵守治疗方案或出现严重不良反应不得不中断治疗的患者。

1.3试验器械及药物 2组采用的ALA药液均由上海复旦张江公司生产，118 mg/支。实验光源为XD-635AB型光动力PDT激光治疗仪(桂林兴达光电医疗器械有限公司生产)，为半导体激光，配有独特的激光探头，输出波长为635 nm，输出功率为0～300 mW。

表1 2组基本情况比较

1.4治疗方法 首先配制20% ALA溶液，将118 mg ALA散剂用0.5 mL注射用水溶解。A组将新鲜配制的ALA溶液全部注入专用敷药棉片上，让其充分浸润和吸收，B组按照同样的方法取0.25 mL新鲜配制的ALA溶液注入专用敷药棉片上。敷药前嘱患者用灭菌生理盐水清洗外阴，保持外阴清洁干燥。以病灶为中心，将浸润ALA溶液的敷药棉充分覆盖在病灶处，为防止药物流失，外加一层聚乙烯薄膜封包，最后用胶布固定。3 h后使用红光照射,每个光斑照射时间为20～25 min， 1次/周，共治疗4次。

1.5疗效观察及评价 观察指标包括疣体大小、数量以及治疗后是否遗留瘢痕及色素改变等，具体判定标准如下[3]：治愈，外阴疣体完全脱落，症状与体征全部消失，皮肤恢复正常，随访过程中无复发；显效，大部分外阴疣体脱落，症状与体征明显缓解；有效，部分外阴疣体脱落，症状与体征稍有缓解；无效，症状与体征较治疗前无明显改变甚至出现加重；复发，在随访期间出现病情反复，症状与体征再次出现或加重，异位复发者，不作复发病例统计。总有效=治愈+显效+有效。

1.6安全性评价及随访 治疗过程中密切观察患者出现的各种不良反应及其严重程度，并进行统计，不良反应发生率=(不良反应发生例数/总例数)×

100%。分别于最后1次治疗结束后的第1、4、8、12、24周进行随访，了解患者的康复情况，并统计其复发率。

1.7统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件包分析数据。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 A组临床疗效及总有效率明显优于B组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组临床疗效比较 (n=54，例数)

2.22组不良反应比较 部分患者在治疗过程中出现一些不良反应，主要包括皮肤红肿、刺痛、瘙痒等，大部分能够自行缓解。较严重者给予对症处理后(如外用金霉素眼膏等)病情也得到缓解。2组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组不良反应比较 (n=54，例数)

2.32组治疗后复发情况比较 在整个统计过程中，所有患者全部参与随访，未出现失访现象。随访结果显示，A组治疗结束8周后未再出现新的复发病例，而B组在治疗结束12周后仍有新的复发病例。治疗结束后第8、12、24周，B组复发率均高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗后复发情况比较 (例数，%)

3 讨 论

早在1998年，尖锐湿疣在我国性传播疾病中就位列第二,发病率较高，约为70/10万[4]。近年来，由于各种社会及环境因素的影响，其发病人群越来越多，年增长率高达22.5%，引起了人们的广泛关注。尖锐湿疣患者人乳头瘤病毒持续存在和不断复发是肛门生殖器区鳞状细胞癌的一个重要诱发因素，与肿瘤的发生密切相关[5]。因此，积极预防、及时诊断和治疗尖锐湿疣具有非常重要的意义。

国内外研究表明，ALA-PDT在病毒疣、寻常性痤疮及皮肤肿瘤等疾病治疗中显示出独特的疗效，但ALA-PDT的临床疗效受到多种因素的影响，包括疣体大小、能量密度及药物剂量等。目前国内外治疗外阴尖锐湿疣采用的光动力ALA浓度大多在10%～20%之间[6]。王秀丽等[7]采用10% ALA溶液和PDT治疗101例男性尿道口尖锐湿疣，经1～6次治疗均获得完全缓解，6个月总复发率6.93%，复发者再次治疗仍有效。张怡明等[8]运用ALA-PDT治疗女性生殖器尖锐湿疣95例，83例经过3～8次治疗完全脱落，有效率高达87.4%。本研究结果显示，在相同的ALA浓度、敷药面积前提下，A组治疗有效率高达94.4%，远高于B组的83.3%，但不良反应未明显增加。进一步证实了20% ALA治疗外阴尖锐湿疣疗效显著，同时也说明了ALA-PDT治疗尖锐湿疣的临床效果与药物剂量相关，在相同的ALA浓度药面积前提下，0.5 mL的治疗效果优于0.25 mL。早在20世纪90年代，有研究就已经证实增生活跃的细胞对ALA具有高选择性[9]。ALA是第二代光敏剂，可以有效地透过皮肤，激活增生活跃的细胞。ALA-PDT主要通过光毒作用杀伤异常增生的细胞，ALA进入细胞后很快转化为原卟啉Ⅸ等卟啉类物质，经过特定波长的红光照射后即发生光动力反应，产生单态氧及其氧化物而杀死异常增生的细胞，而周围正常组织由于摄取ALA量很少一般不会受到影响。光毒作用主要通过3种方式来实现，即直接杀伤、诱发细胞凋亡以及损伤微血管引起细胞缺血性死亡[10]。光动力作用主要通过引起细胞内细胞核、内质网及线粒体等细胞亚结构的损伤而损害靶细胞，其中线粒体内的双磷脂酰甘油也是ALA介导细胞凋亡的关键目标。PDT通过激活bcl、p53、fos、c.jun等相关凋亡基因，引起机体产生一系列连锁反应，诱导基因表达，最终实现细胞凋亡。ALA-PDT还可以影响乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶以及细胞色素氧化酶等多种代谢酶的活性,从而促进角质形成细胞的大量变性坏死。ALA可以通过损伤靶细胞周围的微血管，引起血管闭塞，导致细胞缺血性死亡，促进疣体脱落。免疫系统也参与了ALA-PDT杀伤靶细胞的过程，ALA-PDT可以有效诱导皮损周围CD4+、CD8+T细胞数量及比值增加，增强细胞免疫功能，促进机体进一步清除体内的人类乳头瘤病毒[11]，增强治疗效果。

本研究结果显示，2组经过ALA-PDT治疗后，大部分患者反应良好，仅有少数患者出现局部皮肤红肿、刺痛等不良反应，但经过积极治疗后均好转，2组不良反应发生率差异并无统计学意义。这提示5-ALA-PDT治疗CA安全有效,不良反应轻微，ALA剂量增加并没有明显增加药物带来的不良反应。

临床上尖锐湿疣患者反复复发一直是个难题。曾有研究表明，尖锐湿疣患者皮损周围1 cm范围内的皮肤也可以查出存在人乳头瘤病毒感染，甚至连阴毛内都可查见人乳头瘤病毒，所以彻底杀灭病毒、消除潜伏感染或亚临床感染是降低复发的关键[12-13]。绝大多数肛门生殖道人乳头瘤病毒感染是亚临床感染或潜伏感染，据统计有90%以上的尖锐湿疣患者存在亚临床感染，这也是尖锐显疣反复复发的主要原因之一[14]。本研究随访结果显示，治疗结束后第8、12、24周，A组复发率均低于B组。国内外文献报道指出ALA-PDT不仅对尖锐湿疣皮损的治疗效果较好，对于皮损周围的亚临床感染也具有一定的治疗作用。推测这主要与亚临床感染的细胞代谢旺盛，可以充分吸收ALA有关。Smetana等[15]研究显示，对皮肤疣局部应用ALA后，其周围正常皮肤内可检测到较强的原卟啉IX荧光，这一点也证实了本研究的观点。ALA-PDT不仅可以消灭肉眼可见的疣体，还可以通过疣体及其周围感染人乳头瘤病毒的细胞对ALA吸收所产生的光动力反应有效清除人乳头瘤病毒的亚临床感染及潜在感染，实现彻底清除人乳头瘤病毒的效果，因此能够有效地降低尖锐湿疣的复发率。

综上所述，ALA-PDT是治疗尖锐湿疣的一种安全有效、不良反应小、复发率低的方法。在临床工作中，为彻底消灭亚临床感染和存在的潜在感染，降低尖锐湿疣复发率，可以根据患者的具体情况，适当增加ALA的剂量，以达到最好的治疗效果。由于本研究样本不够充分，尚有待于进一步探讨。

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(本文编辑：刘斯静)

2015-04-24；

2015-05-27

秦萍萍(1975-)，女，江苏武进人，江苏省盐城市第一人民医院副主任医师，从事皮肤科疾病诊治研究。

R752.53

B

1007-3205(2016)12-1454-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.12.023