地特胰岛素联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床观察

杨 柳，田 丽，孟宪杰，刘洪梅，张丽华，叶春芳

(河北省唐山市人民医院内分泌科，河北 唐山 063000)



·论 著·

地特胰岛素联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床观察

杨 柳，田 丽，孟宪杰，刘洪梅，张丽华，叶春芳

(河北省唐山市人民医院内分泌科，河北 唐山 063000)

目的观察未应用过胰岛素治疗、单纯口服二甲双胍血糖未能达标的2型糖尿病患者，启用每日1次地特胰岛素治疗的效果及安全性。方法选取初诊的2型糖尿病患者60例随机分为地特胰岛素联合二甲双胍(治疗组)及格列美脲联合二甲双胍(对照组)，比较2组治疗前后糖化血红蛋白、7个时点的血糖、体质量变化，以及治疗期间低血糖事件和过敏反应情况。结果治疗后2组糖化血红蛋白及7个时点的血糖均显著低于治疗前(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。2组体质量组间和治疗前后比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组均未出现低血糖事件及过敏反应。结论地特胰岛素联合二甲双胍治疗2型糖尿病，能有效控制血糖，且不增加患者体质量，也不增加低血糖事件及过敏反应发生率。

糖尿病，2型；地特胰岛素；二甲双胍

胰岛素已经成为糖尿病患者血糖控制达标的重要武器之一,但因其结构及药代动力学的限制,易在治疗中出现低血糖事件、体质量增加、血糖不能持续全天达标等情况,从而使部分糖尿病患者的血糖不能得到理想的控制。胰岛素类似物的出现从不同程度上弥补了胰岛素的缺陷,通过化学结构上的修饰与改进,使其具备了更多的特性,从而在治疗中发挥更加独特的优势[1]。地特胰岛素是第一个应用化学修饰方法研制而成、模拟基础胰岛素分泌从而控制基础血糖的新型长效胰岛素类似物。本研究旨在观察起始加用每日1次地特胰岛素联合二甲双胍治疗2型糖尿病32周是否会增加低血糖事件的发生率,是否会引起患者的体质量增加以及能否有效地控制血糖,进而评价每日1次注射地特胰岛素能否成为控制基础血糖的理想方案。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2013年1月—2014年8月河北省唐山市人民医院内分泌科门诊初诊的2型糖尿病患者60例，均符合1999年WHO诊断和分型标准，目前应用二甲双胍治疗，采用随机、开放、平行分组试验方法分为地特胰岛素联合二甲双胍(治疗组)及格列美脲联合二甲双胍(对照组)各30例。治疗组男性14例，女性16例，年龄50～63岁，平均(55.12±4.21)岁，体质量指数23.89±1.92，糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)(11.35±1.02)%，空腹血糖(16.33±1.12) mmol/L；对照组男性13例，女性17例，年龄51～65岁，平均(58.21±6.45)岁，体质量指数26.90±2.65，HbA1c (11.28±0.78)%，空腹血糖(16.37±0.90) mmol/L。2组性别、年龄、体质量指数、HbA1c、空腹血糖差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

入选标准：①目前应用二甲双胍治疗,之前从未应用过胰岛素；②年龄≥18岁；③愿意并能够进行自我血糖监测；④愿意每日进行1次胰岛素皮下注射；⑤愿意每天规律进食早、午、晚餐。排除标准：①全身或局部严重感染；②反复严重的低血糖病史；③近3个月内曾发生糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷；④心、肝、肾功能损伤；⑤妊娠期糖尿病、糖尿病并发妊娠者或哺乳期的妇女；⑥恶性肿瘤手术及放、化疗的患者；⑦目前正在应用皮质类固醇及6个月内曾接受皮质类固醇治疗的患者。

1.2治疗方法 首次访视时嘱患者继续应用二甲双胍,治疗组于访视3 d后晚睡前(22：00)皮下注射地特胰岛素,起始剂量按照0.1～0.2 U/kg体质量；对照组于访视3 d后早餐前加用格列美脲片，起始剂量1 mg。向患者介绍低血糖相关知识,指导患者判断和处理低血糖事件。进行电话随访,根据平日血糖监测情况,指导患者调整地特胰岛素及格列美脲的剂量。

1.3观察项目 观察2组治疗前(初次访视)及治疗32周(末次访视)的HbA1c、7个时点血糖(早餐、午餐和晚餐前，每餐后2 h，晚21:00的指尖血糖)、体质量变化，记录治疗过程中低血糖及过敏反应发生情况。

1.4疗效评价 依据美国糖尿病协会血糖全面控制标准,以空腹血糖控制在4.4～6.1 mmol/L、餐后2 h血糖控制在4.4～8.0 mmol/L、HbA1c≤7%为目标。

1.5统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件分析数据。计量资料比较分别采用配对t检验和独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1疗效评价 治疗前2组HbA1c和7个时点血糖值差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组HbA1c和7个时点血糖值均显著低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组HbA1c、7个时点血糖值比较Table 1 Comparison of validity index(HbA1c，blood glucose) before and after treatment between two groups

2.2安全性评价 2组治疗前后体质量无明显变化，其差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 2组体质量比较Table 3 Comparison of two groups′ body mass in pre-treatment and post-treatment

2.3不良反应 2组治疗期间均未出现低血糖事件及过敏反应。

3 讨 论

2型糖尿病主要发病机制是胰岛素抵抗及胰岛素分泌不足，胰岛素抵抗作为2型糖尿病代谢异常的发病基础，最终导致血糖升高[2]。随着糖尿病患者病程的延长,胰岛β细胞的功能呈现逐渐衰退的趋势，早期启用胰岛素治疗可以减轻β细胞负荷，并能够改善胰岛素抵抗，甚至可以逆转残存胰岛β细胞的功能[3]。有观察性研究显示，对2型糖尿病患者起始加用地特胰岛素治疗，具有很好的疗效及安全性[4]。相比于单一应用胰岛素治疗，联合应用二甲双胍能够更有效降低HbA1c、减少体质量增加及胰岛素用量。二甲双胍通过改善胰岛素抵抗、抑制肝糖原异生、促进外周组织对葡萄糖摄取从而达到降糖作用，并且具有不增加体质量的优势[5]。二甲双胍已是全世界治疗糖尿病的核心药物，如无不耐受及禁忌，应当保留[6]。此外，二甲双胍具有改善胰岛素敏感性和血液高凝状态、抗炎、降压作用[7]。

地特胰岛素可以升高脂联素水平、降低瘦素水平、改善胰岛素抵抗及修复胰岛功能，从而有效控制基础血糖[8]。有研究证实，起始每日1次地特胰岛素治疗2型糖尿病，作为基础胰岛素补充，可有效降低血糖，使HbA1c大幅下降[9]。本研究结果显示,2组治疗后HbA1c及7个时点的血糖值较治疗前显著下降,且治疗组低于对照组。证明地特胰岛素对2型糖尿病血糖控制的疗效确切。

地特胰岛素经皮下注射后可形成六聚体结构，单体状态下C-14脂肪酸链能够结合白蛋白使其缓慢、稳定吸入血液，进入血液循环后,98%～99%的地特胰岛素继续保持与白蛋白可逆性结合。14项随机临床试验证实，在1型和2型糖尿病患者中应用地特胰岛素及中性鱼精蛋白胰岛素，治疗后血糖下降程度差异无统计学意义，但应用地特胰岛素治疗的患者血糖变异性更低，低血糖事件的发生率更低或相近[10]。SLOVE研究老年亚组分析结果显示，在原口服降糖药物基础上加用每日1次地特胰岛素治疗，HbA1c显著下降，且不增加严重低血糖事件发生率[11]。国内一项研究结果证实，难治性2型糖尿病患者应用胰岛素强化降糖治疗，地特胰岛素在控制体质量、低血糖方面具有优势[12]。本研究对2型糖尿病患者应用地特胰岛素治疗32周,未发生任何低血糖事件,血糖呈平稳下降趋势,波动幅度小。再次验证地特胰岛素个体变异性低这一特性。

因地特胰岛素具有容易通过肝窦进入肝细胞的特性,使其在肝脏内的浓度高于外周组织，从而使其更加接近于生理性胰岛素,也因此更少地引起体质量增加。有临床资料显示，给予未曾应用胰岛素治疗的2型糖尿病患者，起始每日1次地特胰岛素治疗，能够有效控制血糖，并能够减少严重不良反应发生[13]。另一项研究证实，对于血糖控制不理想的2型糖尿病患者起始加用每日1次地特胰岛素，HbA1c下降且不伴有体质量增加[14]。一项地特胰岛素联合口服降糖药治疗老年2型糖尿病的疗效观察证实，相比门冬胰岛素30组，地特胰岛素组引起体质量增加更少[15]。本研究结果显示,2型糖尿病患者应用地特胰岛素治疗32周之后,体质量差异无统计学意义。

高浓度的胰岛素可形成多聚体,从而导致胰岛素制剂的三维空间构象发生改变,导致产生抗原性引起过敏反应。应用胰岛素制剂过敏的患者可以尝试应用胰岛素类似物,但仍有部分患者对胰岛素类似物有过敏反应,且胰岛素类似物可能改变了氨基酸的种类或顺序从而导致抗原性增强,因此高敏患者可在应用药物之前行皮肤试验,必要时可行胰岛素脱敏治疗。胰岛素过敏反应的机制主要为Ⅰ型变态反应,也可少见于Ⅲ型和Ⅳ型变态反应。胰岛素类似物所致过敏主要引起局部过敏反应,也可出现全身过敏反应,与人胰岛素所引起的过敏反应发生率差异无统计学意义。本研究治疗过程中未出现过敏反应,目前尚缺乏关于地特胰岛素引起过敏反应的报道。

总之，安全有效地控制血糖是糖尿病治疗的关键,胰岛素及类似物的合理应用有助于血糖的全面达标。地特胰岛素给基础血糖的控制增添了新的选择。随着科研水平的提高以及医学工作者不懈的努力,将会有患者依从性更高、不良反应更少、更为有效的药物产生,也将会有更加合理的治疗方案出现造福于糖尿病患者。

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(本文编辑：赵丽洁)

Clinical observation of insulin determir combined with metformin in type 2 diabetes patients

YANG Liu, TIAN Li, MENG Xian-jie, LIU Hong-mei, ZHANG Li-hua, YE Chun-fang

(Department of Endocrinology, the People′s Hospital of Tangshan City, Hebei Province, Tangshan 063000, China)

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of initiating insulin therapy with insulin detemir in oral antidiabetic drug metformin-treated patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM) whose blood glucose is not yet up to the standard.MethodsSixty subjects with T2DM were randomly divided into two groups,insulin determir combining with metformin(treatment group) and glimepriride combining with metformin(conrtol group). This treatment ruly monitored hemoglobin A1c， 7-point blood glucose， body weight， hypoglycemic event， allergic reaction. During the 32-week-treatment, the dosages of medicine were adjusted according to self-recorded daily 7-point blood glucose. This clinical observation is to evaluate the efficacy and safety of insulin determir.ResultsThe 7-point blood glucose of the 2 groups after treatment were significantly lower than those before treatmen(P<0.05). The treatment group was lower than the control group(P<0.05), but there′s no significant difference(P>0.05). There was no hypoglycemic event or allergic reaction during the treatment.ConclusionInsulin detemir combined with metformin certainly reduce blood glucose in T2DM patients effectively. Insulin detemir combined with metformin does not increase the patient′s body mass, nor does it increase the incidence of hypoglycemic events and allergic reactions.

diabetes mellitus, type 2; insulin determi； metformin

2015-12-01；

2016-10-20

杨柳(1984-)，女，河北唐山人，河北省唐山市人民医院主治医师，医学硕士，从事内分泌疾病诊治研究。

R587.1

A

1007-3205(2016)12-1387-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.12.006