月经期的急性缺血性卒中患者应用阿替普酶静脉溶栓治疗的安全性研究

连丽霞， 张佩兰



月经期的急性缺血性卒中患者应用阿替普酶静脉溶栓治疗的安全性研究

连丽霞1， 张佩兰2

目的 了解月经期的急性缺血性卒中患者应用阿替普酶静脉溶栓的安全性和可行性。方法 选取2013年1月～2015年12月在天津市环湖医院神经内科应用阿替普酶进行静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者3100例，其中女性在月经期进行静脉溶栓的患者6例，回顾性分析6例在月经期内的急性缺血性卒中患者应用阿替普酶静脉溶栓前后凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、血红蛋白含量(Hb)的变化，比较其差异，用卫生巾的用量来估算并记录患者月经量，记录静脉溶栓后7 d内症状性颅内出血的发生率。结果 静脉溶栓后患者凝血酶时间延长，纤维蛋白原下降，前后比较差异有统计学意义；溶栓后凝血酶原时间延长，部分活化的凝血酶时间缩短，血红蛋白增高，前后比较差异均无统计学意义。上个月患者的月经血量为(50±10.49)ml，溶栓后6位患者的月经量为(65±4.47)ml，溶栓后出现月经量增加，但均未出现月经量过多。溶栓后7 d内6例患者均未出现症状性颅内出血。结论 月经期的急性缺血性卒中患者应用阿替普酶静脉溶栓可引起月经量增加，但不引起月经量过多，不增加患者7 d内的症状性颅内出血几率，其安全性得到证实。

月经期； 缺血性卒中； 静脉溶栓

缺血性脑卒中是指多种原因所导致的脑组织局部血流障碍，脑组织缺血缺氧、脑细胞坏死，导致部分神经功能障碍。2008年，卫生部在第3次全国死因调查结果显示脑卒中超过恶性肿瘤和心脏病，成为我国第一致死性疾病，有很高的致残率，并且发病人数在逐年增加，给患者家庭带来沉重的家庭负担和社会负担。恢复脑灌注最有效的方法是：溶栓、取栓、支架、搭桥。急性缺血性卒中在发病4.5 h内进行静脉溶栓治疗是2013年美国心脏协会和美国卒中协会(AHA/ASA)的急性缺血性卒中的早期治疗指南的推荐。少数患者在月经期发生急性缺血性卒中，如果不进行静脉溶栓治疗会使患者遗留严重后遗症。这类患者能否进行静脉溶栓困扰着临床医生，而相关的报道很少。本研究回顾性分析了3100例静脉溶栓患者中的6例在月经期应用阿替普酶进行静脉溶栓的患者的临床资料，给月经期患者进行静脉溶栓提供临床依据。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取2013年1月～2015年12月在天津市环湖医院神经内科应用阿替普酶进行静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者3100例，其中女性在月经期进行静脉溶栓的患者6例，发病时间均在4.5 h内，既往均无月经过多病史。诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》。6例患者年龄为(44±6)岁。

1.2 入选标准 (1)年龄>18岁；(2)发病时间 ≤4.5 h；(3)诊断为缺血性卒中，有可测的神经功能缺损；(4)除对常规的静脉溶栓治疗的知情同意外，明确告知患者和家属，在月经期进行静脉溶栓可能增加出血风险，并且患者和家属愿意承担风险。

1.3 排除标准 (1)既往有颅内出血史，包括蛛网膜下腔出血史、近3 m有头颅外伤史，近3 w内胃肠或泌尿系统出血史，近2 w有大的外科手术史或近1 w内有在不易压迫部位动脉穿刺史；(2)近3 m有脑梗死或心肌梗死病史；(3)严重心、肝、肾功能障碍或严重糖尿病患者；(4)查体发现有活动性出血或外伤证据；(5)急性出血性素质：包括但不限于血小板异常、凝血四项异常及INR延长、血糖低于2.7 mmol/L；(6)不合作。

1.4 统计资料 患者在溶栓前和溶栓后24 h查凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、血红蛋白含量(Hb)等，对比患者溶栓前后数值变化。用卫生巾的用量来估算并记录患者上月及本月月经期出血量，记录静脉溶栓后7 d内症状性颅内出血的发生率。月经期出血量大于80 ml为月经过多。

2 结 果

见表1。对比患者溶栓前后的数据发现，溶栓后24 h患者凝血酶时间延长，纤维蛋白原下降，两组差异有统计学意义；溶栓后凝血酶原时间延长，部分活化的凝血酶时间缩短，血红蛋白增高，此三项差异均无统计学意义。上个月患者的月经血量为(50±10.49)ml，溶栓后6位患者的月经量为(65±4.47)ml，溶栓后出现月经量增加，但均未出现月经量过多。静脉溶栓后7 d内6例患者均未出现症状性颅内出血。

表1 患者溶栓前后部分血液指标

3 讨 论

缺血性卒中有很高的致残率和死亡率，影响患者的生活和生命。急性缺血性卒中早期治疗是改善患者的预后的关键治疗时机。超早期脑梗死给予静脉溶栓是标准治疗方法，可以及时改善缺血性半暗带供血，越早应用效果越好[1]。2013年的美国心脏协会(AHA)/美国卒中协会(ASA)的急性缺血性卒中的早期治疗指南中指出，发病在4.5 h内的缺血性卒中患者给予静脉rt-PA溶栓治疗可获益。应用阿替普酶进行静脉溶栓有出血转化的风险，包括症状性颅内出血、消化道出血、泌尿道出血、皮下血肿、鼻出血等，而在月经期应用阿替普酶进行静脉溶栓的研究较少。

正常的月经周期是在子宫内膜反应正常的前提下，受下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌轴分泌的雌、孕激素的调节，多种细胞因子参与。正常月经周期分为：增殖期、分泌期和月经期。月经期时，雌、孕激素水平突然下降，子宫内膜螺旋血管痉挛收缩，内膜功能层缺血坏死脱落，月经来潮；之后子宫内膜进入修复阶段。月经期时子宫内膜的坏死脱落和修复同时存在。正常月经量为30～50 ml，超过80 ml为经量过多[2]。月经量是否增多取决于子宫内膜的生理性止血功能，后者的正常取决于子宫内膜正常的血管舒缩功能和局部凝血功能正常。子宫内膜局部凝血功能包括血栓形成和纤维蛋白溶解系统：有研究表明[3]，子宫内膜部分血管活性物质如前列腺素(PGs)、内皮素(ET)、一氧化氮合成酶 (NOS)、一氧化氮(NO)、血管紧张素(ANG)、血栓素(TXA)等之间的动态平衡在生理性止血功能起重要作用；而子宫内膜上组织型纤溶酶原激活物(t-PA)及纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)的稳定表达，对局部的出血和凝血平衡有重要的调节作用。月经过多的原因有：(1)局部止凝血功能障碍；(2)子宫内膜血管结构和功能异常；(3)其它：子宫内膜面积增加、子宫肌层收缩不良、子宫内膜充血、子宫内膜炎等。

t-PA激活纤溶酶原实现溶解血栓作用，PAI为t-PA的特异性抑制剂，抑制其活性。二者的稳定表达调节子宫的出血和凝血平衡。研究者[4]证实，子宫内膜表达t-PA、PAI系统，子宫肌瘤患者t-PA/PAI比值增高，月经量增多，经期延长。另有研究发现[5]，月经量增多者子宫内膜t-PA表达水平高于月经量正常者，而PAI表达水平低于月经量正常者，t-PA/PAI比值增高者月经量增多，月经期延长。阿替普酶为重组组织型纤溶酶原激活物即rt-PA，静脉给药后，阿替普酶在血浆中与纤维蛋白结合后被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血块溶解。本研究显示，应用阿替普酶进行静脉溶栓后，患者月经量较上月增加，但并未出现月经过多。其原因考虑为，阿替普酶血浆中的半衰期为4～5 min，意味着停止阿替普酶静脉注射20 min后，血浆中本品的含量不到最初值的10%，考虑在这段时间里，因为血液中t-PA浓度增加，子宫内膜局部t-PA/PAI升高，出血量增加；因为患者既望无月经过多病史，当阿替普酶的血药浓度消失后，子宫内膜局部的t-PA/PAI恢复至正常，其出血和凝血平衡得以回归。本研究显示，血红蛋白在溶栓前后无变化，表明月经量的增加不引起急性失血。之前有过报道[6]，急性心肌梗死的患者在月经期给予尿激酶溶栓的成功病例，并无月经量的增多及经期时间的延长，也未发现继发身体其他部位的出血。本研究表明，急性缺血性脑卒中患者应用阿替普酶进行静脉溶栓也是安全的，与之前的病例报道结果一致。

本研究发现，月经期的急性缺血性卒中患者应用阿替普酶进行静脉溶栓不增加7 d内颅内症状性脑出血的发生率。有研究显示[7]，月经期与非月经期全身的凝血指标无明显变化。本研究结果显示，溶栓后24 h复查凝血功能，与溶栓前比较，凝血酶时间延长，纤维蛋白原下降，两组差异有统计学意义；溶栓后凝血酶原时间延长，部分活化的凝血酶时间缩短，差异均无统计学意义，研究结果与相关的报道相似[8]，表明月经期进行静脉溶栓后凝血四项的变化与处在月经期无关。有研究发现[9]，溶栓后症状性颅内出血主要与患者的年龄、卒中严重程度、血压变异性、高血糖和糖尿病史、血脂异常、抗凝治疗等有关，并未发现与月经期有关的描述。

总之，月经期的急性缺血性卒中患者应用阿替普酶静脉溶栓可引起月经量增加，但不引起月经量过多，不增加患者7 d内的症状性颅内出血几率，其安全性得到证实。本研究的不足之处是，样本量少，需要更多的样本进行全面的研究来更深的了解静脉溶栓对月经期的影响。

[1]Qureshi AI，Ali Z，Suri MFK，et al. Intra-arterial third-generation recombinant tissue plasminogen activator(reteplase) for acute ischemic stroke[J]. Neurosurgery，2011，59(1)：41-47.

[2]乐 杰. 妇产科学[M]. 第7版. 北京：人民卫生出版社，2009. 14.

[3]冯永冬. 凝血功能及血管内皮生长因子与子宫肌瘤引起月经过多的相关性研究[J]. 中国计划生育和妇产科，2014，6(3)：23-26.

[4]Koh SC，Singh K. The effect of levonorgestrel-releasing intrauterine system use on menstrual blood loss and the hemostatic，fibrinolytic/inhibitor systems in women with menorrhagia [J]. Thromb Haemost，2007，5(1)：133-138.

[5]杜建层，杨峥莉，王 建. 症状性子宫肌瘤患者子宫内膜中tPA、PAI的表达[J]. 中国妇幼保健，2009，24(24)：3415-3417.

[6]李 林，薛 云. 月经期急性心肌梗死溶栓成功1例[J]. 中国全科医学，2004，7(5)：360.

[7]代翠婷，梁文学. 健康女性月经期凝血功能研究[J]. 中华全科医学，2012，10(3)：400-401.

[8]张幼林，崔 颖. 阿替普酶对静脉溶栓患者24小时内凝血系统的影响[J]. 山西医药杂志，2015，44(14)：1591-1594.

[9]苏克江，安荣彪. 缺血性卒中静脉内溶栓治疗后症状性脑出血危险因素的研究进展[J]. 中国脑血管病杂志，2015，12(2)：97-104.

Safety of intravenous thrombolytic therapy for patients with acute ischemic stroke during menstruation

LIAN Lixia，ZHANG Peilan.

(Tianjin Medical University，Tianjin Huanhu Hospital，Tianjin 300071，China)

Objective To understand the safety and feasibility of intravenous thrombolytic therapy in patients with acute ischemic stroke during the menstrual period. Methods From January 2013 to December 2015 in the Department of Neurology Tianjin Huanhu Hospital alteplase for 3100 patients with acute ischemic stroke patients with intravenous thrombolytic therapy，6 cases in which the female intravenous thrombolysis in the menstrual period，a retrospective analysis of 6 cases of patients in the menstrual period of acute ischemic stroke after intravenous thrombolysis for general enzyme (prothrombintime PT)，thrombin time (TT)，activated partial thromboplastin time (APTT)，fibrinogen (FIB)，hemoglobin (Hb) changes，compared with the amount of sanitary napkins to estimate and record the patients menstruation within 7 days，recorded the incidence of symptomatic intracranial hemorrhage after intravenous thrombolysis. Results Intravenous thrombolysis in patients after prolonged thrombin time，fibrinogen decreased，before and after the differences have statistical significance；thrombolysis after prolonged prothrombin time，activated partial thrombin time is shortened，increased hemoglobin，before and after the difference had no statistical significance. Last month in patients with menstrual blood (50 + 10.49) ml，after thrombolytic therapy in six patients of menstrual quantity is (65 + 4.47) ml，after thrombolysis appear menstrual quantity increased，but there were no excessive menstruation. No symptomatic intracranial hemorrhage occurred within 7 days after thrombolysis in 6 patients. Conclusion Application of acute ischemic stroke patients menstrual period for general enzyme thrombolytic can cause menstruation to measure to increase，but do not cause excessive menstrual flow，not to increase the patients within 7 days of symptomatic intracranial bleeding risk，its safety is confirmed.

Menstrual period； Ischemic stroke； Intravenous thrombolysis

1003-2754(2016)11-1029-03

治 疗

2016-07-20；

2016-10-23

(1.天津医科大学，天津 300071；2.天津市环湖医院神经内科，天津 300060)

张佩兰，E-mail：peilanzhng@sina.com

R743

A