卵圆孔未闭导致急性脑梗死伴急性心肌梗死1例病因分析

2016-12-22陈景红赵景茹田晓曼王秀萍

中风与神经疾病杂志 2016年11期

陈景红，赵景茹，田晓曼，王秀萍

陈景红1，赵景茹1，田晓曼2，王秀萍3

心脑血管疾病是目前人类发病率、死亡率最高的疾病。在美国2013年心血管疾病(CVD)死亡率222.9/10万，从2003～2013年，由于CVD死亡率下降28.8%，仍排在死亡原因的第1位；而从2003～2013年，死亡率下降33.7%，已排在第5位[1]。有证据表明，在不同国家、性别、生活方式，动脉粥样硬化仍然是缺血性卒中起着决定性作用的危险因素[2]。原因不明的脑梗死占缺血性脑卒中有35%～40%[3]。卵圆孔未闭(patent foramena ovale，PFO)本身没有被认为是卒中的主要原因，归入不明原因引起的缺血性卒中范畴[4]。而栓塞引起的急性心肌梗死报道极少。本次报告的PFO病例同时存在急性脑梗死及急性心肌梗死，并对其栓子来源及对其发病机制进行详细分析。

1 临床资料

患者，女，53岁。主因：间断心悸、胸闷6 y，加重3 d于2014年3月31日入院。患者缘于6 y前无明显诱因出现心悸、胸闷，自测脉搏加快，具体不详。患者5 y前出现子宫不规则出血，出血量较大时，易出现心悸、胸闷，就诊于当地医院，查冠脉造影未见异常。3 d前患者再次出现心悸、胸闷，活动后加重，有夜间阵发性呼吸困难，间断伴有腹痛，就诊于当地医院，查心电图：Ⅲ度房室传导阻滞。当地诊断“冠心病心律失常”，给予相应治疗，患者未见明显好转，为求进一步诊治，来我院门诊，门诊以“冠心病”收入心内科住院。入院查体：体温35.7 ℃，心率78次/min，呼吸18次/min，血压114/80 mmHg。神志清楚，查体合作，口唇无紫绀，双侧颈静脉无怒张，左肺可闻及湿性啰音。心率78次/min，律齐，A2>P2，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾未触及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。初步诊断：(1)心律失常-III度房室传导阻滞，I度房室传导阻滞，心力衰竭？(2)不规则子宫出血原因待查。入院后心电图：窦性心律，I度房室传导阻滞。心脏彩超：左房、右心扩张，二尖瓣少量反流，三尖瓣大量反流，肺动脉压增高，少量心包积液。胸片：心影增大；左侧少量胸腔积液。入院当天患者躁动、双眼向右侧凝视、左侧肢体无力。头部CT：头部平扫未见异常；腹部CT：胸腹腔、心包少量积液，转入神经内科。神经系统查体：嗜睡状态，能正确回答简单问题，双眼向右侧凝视，双瞳孔正大等大，光反射存在，无复视及眼震，双侧鼻唇沟对称，示齿不偏，伸舌居中，左上肢肌力1级，左下肢肌力3级，肌张力偏高，双侧腱反射一致对称，双侧肢体深浅感觉一致对称，左侧Babinski征阳性，颈无抵抗，脑膜刺激征阴性。进一步完善头颅磁共振及常规血液化验等检查。患者磁共振可见右侧额颞叶、右侧岛叶、双侧基底节区、左顶叶多发急性脑梗死；左侧侧脑室后角及三角区旁腔隙性脑梗死；脑血管动脉硬化表现：右侧颈内动脉大部分未见确切显示；右侧大脑中动脉显影浅淡。D-二聚3292 g/L，肌钙蛋白2.58 g/ml。心电图考虑为急性心肌梗死。白细胞计数(WBC)：12.53×109/L、中性粒细胞(NEUT)：91.3%；生化：总蛋白57.2 g/L、白蛋白29.6 g/L、谷草转氨酶95 U/L、乳酸脱氢酶703 U/L、羟丁酸脱氢酶708 U/L、钠133.0 mol/L、肌酸激酶190 U/L；甲功：促甲状腺素(TSH)4.400 U/ml；肿瘤全项：糖类抗原CA125(CA125)56.63 U/ml；复查心肌酶：谷草转氨酶155 U/L、乳酸脱氢酶1385 U/L、羟丁酸脱氢酶1355 U/L；B型钠尿肽前体(NT-proBNP)10733.00 g/ml；复查肌钙蛋白2.12 g/ml，D-二聚体747 μg/L。诊断：(1)急性脑梗死；(2)急性心肌梗死心功能不全心力衰竭。给予神经内科1级护理，重症记录，心电血压、呼吸、血氧监测，给予阿托伐他汀、西洛他唑、依达拉奉、奥拉西坦、丁苯酞、复方右旋糖酐、氨基酸等扩血管、扩容、营养神经、清除自由基、改善微循环治疗。给予硫酸氢氯吡格雷抗血小板聚集、甘露醇、速尿减轻脑水肿。给予氨曲南、盐酸溴己新葡萄糖抗感染、化痰治疗。入院1 w复查床旁心脏彩超提示：右室心尖段肌小梁丰富，左房、右心扩张主动脉瓣少量反流二尖瓣少量反流三尖瓣中-大量反流、左室收缩舒张功能减低、心包积液，射血分数为37%。患者反复出现腹痛，呈阵发性，查体未见明显异常，可能为肠系膜动脉栓塞，3 d后腹痛好转。入院1 w查体：体温36 ℃，心率80次/min，双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音，神清语利，双眼球运动可，已无明显右侧凝视，双侧瞳孔等大正圆，对光反射存在，无复视及眼震，双侧鼻唇沟对称，示齿不偏，伸舌居中，左上肢肌力3级，肌张力较高，左下肢肌力3+级，右侧肢体肌力肌张力正常，双侧腱反射一致对称，双侧肢体深浅感觉一致对称，左侧Babinski征阳性。入院10 d患者复肌钙蛋白T0.105 g/ml；心肌酶：谷草转氨酶89 U/L、乳酸脱氢酶374 U/L、羟丁酸脱氢酶335 U/L、肌酸激酶24 U/L；血常规：中性粒细胞(NEUT)85.7；BNP：2678 pg/ml。考虑患者病情较为稳定。为寻求病因再次复查心脏彩超结果提示为：卵圆孔未闭，右心、左房扩张，左室收缩、舒张功能减低，三尖瓣中-大量反流，肺动脉压增高，二尖瓣少量反流，少量心包积液。并进一步查动态心电图评估患者房室传导阻滞程度。出院诊断：(1)急性脑梗死；(2)急性心肌梗死、心功能不全、心力衰竭、心律失常I度房室传导阻滞；(3)卵圆孔未闭。

2 讨论

脑梗死的病因分型主要参考TOAST分型，是1993年由美国Adams提出的分型法进行病因分型，即大动脉粥样硬化型(LAA)、心源性栓塞型(CE)、小动脉闭塞型(SAO)，其他明确病因(SOE)和不明原因型(SUE)5型。卵圆孔未闭(patent foramena ovale，PFO) 归入不明原因引起的缺血性卒中范畴。虽然PFO在正常成人中占25%，但和脑动脉栓塞之间的关系仍不明确；与冠状动脉栓塞的关系报道更少。

胎儿时期肺不需承担呼吸功能，处于不张状态。肺循环阻力高，血流量很少，因此回入右心房的血液必须能够通过心房间隔进入左心房，以适应胎儿期特殊的循环生理要求。为此心房间隔在其生长发育过程中，一直具有心房间孔，所以卵圆孔是心脏房间隔胚胎时期的一个生理性通道，出生后5～7 m左右，大多数人房间隔的继发隔和原发隔相互黏连、融合形成永久性房间隔，若未融合则形成PFO。尸检研究已经证实PFO在成人中的发生率在17%～35%[5]。在右房压增高的情况下，如心脏舒张末期、收缩期始、咳嗽、大笑、打喷嚏、Valsalva 动作等，左侧薄弱的原发隔被推开而出现右向左分流(RLS)。而静脉系统和右心房的血栓通过心脏内的交通从右心进入左心系统引起的栓塞称为反常性栓塞(PDE)。1972年Meiste等[6]提出了PDE 的诊断标准，其形成应具备以下4个条件：(1)没有与动脉栓塞相应的左心系统或大动脉栓子来源；(2)存在深静脉血栓伴或不伴肺栓塞；(3)有心内、外异常交通或体、肺动静脉瘘，即心内存在右向左分流；(4)有持续性(如肺动脉高压) 或短暂性(如Valsalva 动作或咳嗽) 右心系统压力增高。PFO 患者发生PDE的栓子来源可能有以下3种：(1)静脉血栓是PFO 患者发生PDE 的主要来源；(2)一些当前影像学技术检测不到的小血栓可能由静脉曲张或痔疮内小栓子脱落形成；(3) 由于心房间压力差很小、加之卵圆窝表面凹凸不平，这二者可导致血液淤滞和PFO 内形成原位血栓。因此，栓塞也可源自PFO本身。既然PFO 患者在特定情况下有发生PDE 的风险，那么，什么样的PFO 患者更容易发生PDE?尽管提出PFO出现反常性栓塞导致脑卒中这一概念[7]，但PFO 与隐匿性脑卒中(CS)之间确切的关联仍不清楚。目前认为，PFO 的大小及是否合并房间隔瘤(atrial septal aneurysm，ASA) 与PDE 关系密切。通常PFO 越大，分流量越多，PDE 的发生率也就越高；而合并ASA 的PFO 患者，其发生栓塞的风险亦显著增高[8，9]。反常性栓塞发生率占动脉栓塞的2% ～ 16%。PFO 越大、RLS分流量越多，反常性栓塞的发生率也越高。Castro 等[10]发现，原发房间隔活动度与脑卒中有关，活动度>6.5 mm 或静息时有PFO-RLS为发生和再发脑卒中的高危人群。目前已被证明PFO是一个脑血管事件的独立危险因素，尤其是在年轻人和不明原因引起的卒中[11]。PDE 的栓子多来自静脉系统，栓塞多发生于脑部，其次为四肢及各内脏器官，冠状动脉较少累及。冠脉正常的心肌梗死数据报道，冠脉正常的心肌梗死发生率为1%～7%。PFO 可作为静脉栓子到达冠状动脉的通道。此外，PFO 亦可作为血管活性物质作用于冠脉的通道，从而产生冠脉血管痉挛。416例诊断卵圆孔未闭患者随访8 y发现219例出现不明原因引起的中风，38例偏头痛，80例患者有短暂性脑缺血发作，12例(2.9%)诊断为系统性栓塞。8例患者有急性心肌梗死诊断的心脏生物标志物升高，心电图变化，左心室壁运动异常等证据，没有冠脉血管造影术的证据表明冠状动脉闭塞造成的心肌梗死。4例患者系统性动脉栓塞，外围的证据包括腘动脉、眼动脉、肱动脉。尽管大多数矛盾栓子旅行到大脑，其他栓塞也与卵圆孔未闭的反常栓塞有关。除了血栓栓塞，可能有矛盾的血管活性的化学物质诱导强烈的冠状动脉痉挛导致心肌梗死。诊断通常是具有挑战性的，由于缺乏明确的标准，需要排除其他可能的病因[12]。我国卵圆孔未闭处理策略中国专家建议[13]提出超声诊断PFO主要通过超声心动图诊断，包括经胸超声心动图(TTE) 、经食管超声心动图(TEE) 和经颅多普勒超声声学造影(cTCD)，甚至还可以用CT 或磁共振成像(MRI)来检查。TTE 疑似PFO 者可行经胸超声心动图声学造影(cTTE) 检查，cTTE 检查的敏感性可达63%～100%。关闭PFO 预防脑卒中复发多个临床研究显示[14，15]，封堵PFO 是一种安全、有效的治疗方法。荟萃分析发现[16]3819 例患者行经皮PFO 封堵术后，脑卒中年复发率为0.47%，TIA 为0.85%。Wahl 等[17]对比分析308 例患者PFO 封堵与抗凝或抗血小板药物治疗随访10 y的结果，发现封堵治疗可明显降低死亡率，降低脑卒中50%，显著降低TIA。通过cTCD观察120例超过5 y应用PFO 封堵患者仍能观察到残存的及新发的右向左分流[18，19]。而随访观察6 y 730例应用PFO 封堵患者，关闭卵圆孔未闭可以安全地进行很好的长期解决心房分流，卵圆孔未闭关闭后复发性神经系统损害可能反映了额外的共病危险因素与潜在的反常栓塞无关，可能与其他脑血管病危险因素如高血压、动脉硬化等有关。

PFO 药物治疗主要预防PFO患者脑卒中或TIA的复发。阿司匹林与华法林孰优孰劣尚无定论，PICSS 研究表明[20]，PFO 合并脑卒中患者，服用阿司匹林组2 y脑卒中复发率为13.2%，华法林治疗组2 y事件发生率为16.5%，两组间无统计学差异，但是华法林组小出血风险明显增加。因此，推荐抗血小板治疗〔阿司匹林3～5 mg/(kg·d)或氯吡格雷(75 mg/d)作为首选治疗。对于抗血小板治疗中仍有脑卒中复发者，或并发深部静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT) 及高凝状态者，可改用华法林抗凝治疗。目前尚缺乏使用新型口服抗凝药物防治的相关数据或经验。尽管药物治疗无手术风险，但需长期治疗，出血是其最主要的并发症，另外患者的依从性差。所以对于不明原因引起的卒中，卵圆孔未闭是一种潜在的可改变的危险因素，也是卒中复发危险因素。

本例患者曾因心悸、胸闷在当地曾多次检查心脏彩超未发现PFO，可见经胸超声心动图(TTE)检出率低，也与检查者技术有关。曾在当地检查冠脉造影未发现血管异常，可见本次急性心肌梗死可能不是由于冠状动脉本身的原因，栓子来源于其他部位。同时出现急性脑梗死及急性心肌梗死，并出现腹痛，考虑肠系膜动脉栓塞，用一元论解释病因，仍考虑栓子来源于心脏。所以多次复查心脏彩超，终于发现患者存在卵圆孔未闭，患者心脏彩超明确发现双向血流，栓子可能是在PFO原位血栓，也可能来源于静脉系统血栓的反向血栓。患者的PFO缺口变大，可能与心功能衰竭，心脏扩大有关。由于患者病情较重，同事存在大面积脑梗死及急性心肌梗死，心功能较差，加之患者经济困难原因，最终患者未进行PFO封堵术，采取阿司匹林、氯吡格雷双抗血小板聚集治疗。患者发病2 w后，病情相对稳定。但2 m后患者反复出现心功能衰竭，心脏彩超检查，PFO缺口无明显变化，但心功能明显减低。随时可能出现再次栓塞事件。继续双抗血小聚集治疗。

尽管越来越多的人意识到PFO特别是当与ASA同时存在时是动脉栓塞高危因素，但经过封堵治疗PFO后，仍有很大的比例患者存在反常栓塞。所以出现原因不明的脑栓塞应常规检查发泡试验和心脏彩超，尽可能找到栓塞原因，及早进行封堵术及抗血小板聚集或抗凝治疗，减少动脉栓塞事件的发生。

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