Fahr病的临床及影像学特点

任丽华， 高想杰， 秦新月



Fahr病的临床及影像学特点

任丽华1， 高想杰1， 秦新月2

目的 分析我国Fahr病的临床及影像学特点，提高临床医生对该病的认识及诊断的准确性。方法 借鉴循证医学系统评价的方法，手工检索从1998年～2015年我国文献报道的Fahr病的临床病例资料，并收集重庆医科大学附一院神经内科2012年1月～2016年1月临床诊断为Fahr病的住院病例资料进行综合分析。结果 排除可能重复的病例后，共收集到395例，其中完整病例资料106例，6例来自重庆医科大学附一院住院病例记录，100例来自国内文献报道。395例病例资料中，男性213例，女性182例，发病年龄在1.5岁-85岁。散发型312例，占79%，家系发病型65例，占16%，未提供或未能追查家族史者18例，占5%。其中家系型以言语不清(20%)、智力减退(15%)、痴呆(13%)、共济失调(11%)、精神障碍(9%)等为主要表现，而散发型以头昏头痛(17%)，癫痫发作(15%)，运动障碍(10%)等为主要表现。95例全部行甲状旁腺激素(PTH)、血钙、血磷及降钙素水平检查，结果均正常；头部CT特征性表现为双侧基底节区(98%)、小脑齿状核(30%)、丘脑(20%)，脑叶(9%)等部位对称性钙化。结论 Fahr病缓慢起病，病程时间长短不一，临床表现形式多样，家系型与散发型的常见表现存在一定差异，以头昏、癫痫、智力障碍、运动障碍、共济失调等为主，易与帕金森病、小脑共济失调等疾病混淆，部分患者无症状，多在检查时发现。双侧大脑基底节区、小脑齿状核、丘脑等部位对称性钙化是其典型的影像学特点，其PTH、血钙、血磷、降钙素水平均正常是该病与其他疾病相鉴别的关键。

Fahr病； 对称性钙化； 血清钙； 磷水平； 甲状旁腺激素； CT

Fahr病这一概念最初由Bamberger首先提出，是指双侧基底节或基底节以外区域自发性对称性钙化所导致的神经、精神和认知功能障碍的一种中枢神经系统变性疾病，又称特发性家族性基底节钙化症、锥体外系铁钙沉着症或特发性家族性脑血管亚铁钙沉着症[1]。该病为一种罕见疾病，可有家族遗传倾向，亦可散发。其临床主要表现为头昏、癫痫、智力障碍、精神异常、震颤、共济失调等，部分患者可无任何症状，多在检查时发现。双侧基底节区对称性钙化，或伴有基底节以外区域钙化是其CT的特征性表现。目前国内已有百余篇文献报道Fahr病的相关临床研究[2～4]，但该病临床表现复杂多样，仍容易误诊，诊断时需紧密结合家族遗传史、特征性影像学表现及PTH、血钙、血磷及降钙素水平。本文将回顾性分析国内1998年～2015年Fahr病的文献报道及重庆医科大学附一院神经内科2012年1月～2016年1月临床诊断为Fahr病的住院病历资料，以提高临床医师对该病的认识及其临床诊断的准确性。

1 资料和方法

1.1 临床资料 纳入对象为严格按照Manyam等[5]制定的诊断标准确诊或可能诊断为Fahr病的患者。纳入条件为：(1)影像学上表现为双侧基底节伴或不伴基底节以外区域对称性钙化；(2)无(假性)甲状旁腺功能减退现象；(3)血清钙、磷均正常；(4)肾小管对PTH反应功能正常；(5)无感染、中毒、代谢等原因；(6)除外生理性钙化、结节性硬化、科克因综合征(cockayne syndrome)等；(7)有或无家族史。

1.2 方法 以“基底节钙化或对称性钙化、Fahr病”为检索词，年份限定为1998年～2015年，分别检索中国知网(CNKI)、维普科技期刊及万方数据库。排除有关Fahr病的基础研究文献，通过核对病例报告文献的作者、报告医院、年份及患者的一般信息资料，剔除可能重复的病例，并手工检索重庆医科大学附一院2012年1月～2016年1月的住院病历资料，提取和记录患者的一般资料、主要临床表现、CT影像学检查、脑电图检查及血清钙、磷水平、PTH、降钙素等检查结果，最后综合分析各项数据。

2 结 果

剔除可能重复的病例后，共收集到395例Fahr病的病例资料，其中完整病例资料106例，包括来自重庆医科大学附一院住院病例记录6例，来自国内文献报道100例；男性58例，女性48例；发病年龄在1.5岁～85岁，各年龄段发病无明显差异(见图1)。

2.1 一般资料与发病方式 395例病例资料中，男性213例，女性182例，平均发病年龄在40岁左右。散发型312例，占79%，家系发病型65例，占16%，未提供或未能追查家族史者18例，占5%，临床多表现为散发型(见图2)。

2.2 临床表现 395例Fahr病的病例资料中305例提供了患者的详细症状和(或)体征，其中家系发病46例，散发型259例。其家系型患者主要症状依次为言语不清(20%)，头昏头痛(17%)，智力减退(15%)，癫痫发作(15%)，痴呆(13%)，共济失调(11%)，精神障碍(9%)，震颤(9%)，认知功能障碍(4%)，发作性意识障碍(4%)等，其中无症状者占28%。散发型患者主要症状依次为头昏头痛(17%)，癫痫发作(15%)，运动障碍(10%)，言语不清(8%)，痴呆(8%)，震颤(8%)，精神障碍(7%)，共济失调(7%)，智力减退(5%)，眩晕(4%)，认知功能障碍(2%)，锥体束征(1%)等，其中无症状者占42%(见图3)。由此可知家系型与散发型的主要临床表现及其所占比例存在一定差异。痴呆、智力障碍、记忆力下降、精神症状、语言障碍、发作性意识障碍在Fahr病的家系型中较散发型多见，运动功能障碍、眩晕则多见于散发型，头昏头痛、癫痫发作在二者的发病率中无明显差异。

2.3 辅助检查

2.3.1 头部CT 395例患者全部完成头部CT检查，均表现为均匀一致的高信号影，CT值在40～500 Hu，其钙化灶在CT上的常见部位依次为双侧基底节区389例(占总例数98%，其中苍白球对称性钙化85例、尾状核54例、壳核31例、豆状核16例；苍白球钙化以散发型居多，散发型占20%，家系型占2%)，小脑118例(占30%，其中小脑齿状核钙化88例，占小脑钙化的75%)，丘脑 80例(20%)，脑叶 36例(9%)，大脑皮髓质交界31例(8%)，半卵圆中心 27例(7%)，侧脑室周围 16例(4%)，脑干 14例(4%)，皮质及皮质下 8例(2%)，放射冠 7例(2%)，内囊 5例(1%，均为散发型患者)，黑质和红核2例(0.51%)。其家系型与散发型的CT常见部位均以基底节对称性钙化最多见，小脑、丘脑、脑干、大脑皮髓质交界处钙化更多见于家系型，苍白球、内囊钙化则多见于散发型(见图4)。其钙化特点一般为基底节区呈“八”字型对称性钙化，小脑齿状核呈括弧形对称性钙化，丘脑呈三角形或片状对称性钙化，侧脑室旁呈火焰状对称性钙化，其余部位呈点状、片状或团块状对称性钙化，少部分合并不对称性钙化(见图5)。

图1 395例Fahr病患者的发病年龄分布

图2 Fahr病的发病方式

图3 Fahr病家系型与散发型的临床表现

图4 Fahr病家系型与散发型CT钙化灶的常见部位

a：CT平扫示，双侧基底节钙化灶呈“八”字型对称性分布，丘脑呈圆点状对称性分布；b：CT平扫示，小脑齿状核呈括弧状对称性分布

图5 Fahr病CT钙化灶的特征性表现

2.3.2 脑电图 共收集到脑电图检查135例，其中轻中度异常4例，出现慢波17例，出现尖慢波18例，边缘状态30例，a波泛化前移脑电图1例，正常范围脑电图68例。

2.3.3 实验室检查 395例患者全部完成PTH、降钙素、血清钙、磷检查，仅1例PTH略增高(PTH 90.6 pg/ml，其参考范围为12.0～88.0 pg/ml)，血清钙、磷检查及降钙素均正常。其余病例检查结果均在正常范围。

3 讨 论

3.1 Fahr病临床表现具有异质性 本组资料Fahr病男女发病无差异，年龄亦无明显差异。其家系型与散发型均以无症状者居多，头昏、头痛、癫痫发作在二者中无明显差异，痴呆、智力障碍、记忆力下降、精神症状、语言障碍、发作性意识障碍在家系型中所占比例较散发型多，运动功能障碍、眩晕则以散发型居多。因此，Fahr病患者家系型与散发型的临床表现存在差异。而这些差异主要与所研究人群的病变部位、病灶大小、基因遗传、基因异质性、统计学误差等相关。

双侧小脑对称性钙化多表现为行走不稳、语言障碍、共济失调，丘脑钙化多表现为情感障碍、精神异常，基底节钙化可表现为运动障碍、头昏头痛、眩晕、癫痫等，皮质及皮质下钙化或大脑皮髓质交界处钙化多表现为发作性意识障碍、认知功能障碍等。2007年Saiki等[6]专家也提出Fahr病患者的临床表现与病灶的部位、大小等有关，指出钙铁沉着增加、病变部位扩大可使脑组织灌注降低、代谢减慢从而导致其神经功能缺失症状加重。

基于该病临床症状的高度异质性及影像学表现的异同点，20世纪90年代开始，不断有专家学者对其病因、机制及病理特点进行研究，发现Fahr病是一种临床少见的家族遗传或散发的神经系统疾病，多为常染色体显性或隐性遗传，个别为性染色体遗传，并且其致病基因具有高度异质性。Lemos等[7]发现14号染色体的IBGC1、2号染色体的IBGC2与Fahr病的致病有一定关系。2010年以来诸多学者发现8号染色体上的IBGC3、新型SLC20A2基因突变及PDGFRB、PDGFB、ISG15、XPR1基因也与该病的致病有关[8，9]。一旦上述基因在表达调控过程中失衡则会导致大脑局部无机磷稳态失衡、血脑屏障功能障碍及 IFN-α/β 免疫信号过度放大，从而引起钙盐颗粒广泛沉积在脑血管壁及其外周，沉积的钙盐等物质再引起脑血管受压，脑血流速度减慢，进一步造成脑神经组织损伤，这就是上述基因致病的发生机制及病理特点[10，11]。然而，部分患者的基因检测并没有发现这几个基因位点存在异常，说明该病的致病基因存在高度的基因异质性。这就进一步证实了该病的临床表现多样与遗传基因的高度异质性有关。

3.2 Fahr病的影像学表现及实验室检查具有特征性 对于Fahr病的诊断需要结合特征性的CT表现确诊，结合实验室检查与其他疾病相鉴别，脑电图对该病的诊断目前尚无特异性。

本组395例病例资料中，CT特征性表现为颅内广泛性或对称性钙化，几乎所有Fahr病患者均存在双侧基底节对称性钙化，其中多数伴有其他部位的钙化，极少数病例无基底节钙化或伴有不对称性钙化。其钙化灶影像学特点为颅内均匀一致的高密度影，周围无水肿，边界清楚，对称性分布，可呈点状、片状、线条状或团块状，CT值在40～500 Hu[12]。其钙化灶好发部位依次为双侧基底节(苍白球、尾状核、壳核、豆状核)、小脑齿状核、丘脑、脑叶、大脑皮-髓质交界、半卵圆中心、侧脑室周围、脑干、皮质及皮质下等。其中小脑、丘脑、脑干、大脑皮髓质交界处钙化更多见于家系型，但内囊钙化多见于散发型，基底节钙化在二者中均最多见。其钙盐沉积部位不同时，钙化灶的形态大小亦不同(见表1)。

Fahr病的实验室检查主要为了与其他继发性疾病相鉴别。本组395例资料中，仅1例PTH略增高，血清钙、磷检查及降钙素均正常，其余病例资料检查结果均在正常范围。而诊断该病就需PTH、降钙素、血钙、血磷水平均正常。

目前尚无脑电图对诊断Fahr病是否有帮助的相关研究，在本组资料中，分析发现脑电图可表现异常，亦可正常，而异常脑电图中以边缘状态较多见，这对诊断、治疗及判断Fahr病预后是否有意义需更多的研究进一步证实。

表1 Fahr病在不同部位的CT钙化灶特点[13]

3.3 Fahr的诊断具有排他性 有报道显示，通过CT检查发现有1.02%的患者可出现颅内对称性钙化，其中基底节对称性钙化占12.5%。然而，颅内对称性钙化的病因很多，临床中我们在考虑Fahr病的同时需理清思路，排除其他相关疾病。其排他性疾病如下：(1)生理性钙化：多见于40岁以上的人群，其发生率比病理性钙化高[14]。好发部位多见于松果体及脉络丛，也见于硬脑膜、基底节及小脑齿状核，但其钙化病灶较小，直径一般为3～5 mm，若钙化灶范围较大，且合并多部位钙化，应考虑病理性钙化可能。(2)内分泌疾病：PTH水平异常是引起基底节对称性钙化的最常见病因，多见于甲状旁腺功能减退(HP)、假性甲状旁腺功能减退(PHP)。HP患者的血清PTH水平降低、血钙降低、血磷升高；PHP患者的血清PTH水平升高、血钙降低、血磷升高；而Fahr病患者PTH、血钙及血磷水平均正常；(3)感染性疾病：如结核、巨细胞病毒、风疹病毒、弓形虫病、囊虫病等可引起基底节钙化，甚至遍布全脑形成大片状钙化灶，但其钙质沉积的部位及形态分布与Fahr病明显不同。(4)代谢性疾病：如线粒体疾病，可出现基底节或其他部位矿物质异常沉积形成钙化灶。(5)中毒：如一氧化碳(CO)中毒、铅中毒、汞中毒等可出现颅内钙化灶。(6)其他遗传性疾病：如cockayne syndrome、结节性硬化等。

3.4 Fahr病的治疗具有探索性 Fahr病为一种缓慢进展的中枢神经系统疾病，病程可长达数年至数十年，早期可无任何临床症状。目前对于该病尚无特效治疗方法，主要以对症缓解症状或稳定症状为主，但无法延缓或阻止疾病进展。这就需要今后有更多的研究去探索该病的病因及病理生理机制，以便制定安全有效的治疗方案并延缓病灶进展。

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The features of clinical and imaging of the Fahr disease

REN Lihua，GAO Xiangjie，QIN Xinyue.

(The Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 402160，China)

Objective To study the clinical and imaging characteristics of Fahr disease in China. Methods By using the Meta-analysis of evidence-based medicine，the records of Fahr disease patients in The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from January. 2012 to January. 2016 and the literatures of Fahr disease in China from 1998 to 2015 were collected. The demographic data，clinical manifestations and imaging findings of patients with Fahr disease were analyzed. Results Of the total 395 cases，106 had integral data，including 6 from The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University and 100 from literature. There were 213 males and 182 females，with a age of onsetting in 1.5-85 years. The ratio of sporadic and familial cases respectively are were 79% and 16%. Aphasis(20% )，hypophrenia(15%)，dementia (13%)，dystaxia (11%)，psychogeny (9%) are were the main performances of familial cases，and dizziness (17%)，epilepsy(15%)，dystaxia (10%)are were the main symptoms of sporadic cases. The CT demonstrated that Fahr disease mainly presented the bilateral and symmetrical calcification in the basal ganglia areas(98%)，dentatum(30%)，thalami(20%)，etc. The levels of serumal calcium，phosphorus and parathormone were normal in the laboratorial examination. Conclusion Consistent with dizziness，epilepsy，mental retardation，movement disorders，ataxia are the main symptoms of Fahr disease，but the symptoms in sporadic and familial of Fahr disease are different. The clinical diagnosis of Fahr disease is not difficult by combining the imaging characteristics and the levels of serum calcium，phosphorus，PTH，calcitonin.

Fahr disease； Symmetrical calcification； Serum calcium； Phosphorus； PTH； CT

1003-2754(2016)11-1025-04

2016-05-19；

2016-07-20

(1.重庆医科大学附属永川医院，重庆 402160；2.重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016)

秦新月，E-mail：qinxy2011@sina.com

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