乳腺癌新辅助内分泌治疗的进展及策略

黄晓芸 陈海龙

乳腺癌新辅助内分泌治疗的进展及策略

黄晓芸 陈海龙

乳腺癌是女性常见的肿瘤之一。随着对乳腺癌早期诊断的重视及治疗手段和药物的发展，其病死率也呈下降趋势。作为一类激素依赖性肿瘤，乳腺癌细胞有其特殊的生物特性，在乳腺癌患者中，约70%的患者表现为性激素受体阳性[1]，这就意味着内分泌治疗在乳腺癌的治疗中处于举足轻重的地位。

乳腺癌的内分泌治疗历史悠久，从1896年英国Beatson报道对乳腺癌患者行双侧卵巢切除术开始，乳腺癌治疗即开启了内分泌治疗的时代。随后，Huggins在1951年率先报道了双侧肾上腺切除用于治疗晚期绝经后乳腺癌的方法[2]。1955年Luft等[3]又报道了脑垂体切除治疗晚期乳腺癌，均取得了较理想的疗效。20世纪60年代以后，内分泌药物开始应用于乳腺癌的治疗。1983年，NATO试验首次证实他莫昔芬用于术后辅助治疗乳腺癌可以降低复发率[4]，同时，其类似物托瑞米芬和雷洛昔芬也被用于乳腺癌的辅助治疗。芳香化酶抑制剂于20世纪70年代被应用于临床，但由于第一代和第二代芳香化酶抑制剂不良反应较大，逐渐被临床摒弃。20世纪90年代，第三代芳香化酶抑制剂问世，随后多个临床试验均证实其对绝经后激素受体阳性乳腺癌具有一定疗效[5-7]。另外促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）、氟维司群等也在乳腺癌的内分泌治疗中扮演了重要的角色。

1 乳腺癌新辅助内分泌治疗的临床研究

将内分泌治疗作为新辅助治疗的手段开始较晚。20世纪70年代，曾有学者将他莫昔芬用于局部晚期、不适宜化疗及手术的老年乳腺癌患者，取得了较好的效果[8-9]。1982年，Preece等[10]首先报道将他莫昔芬用于新辅助内分泌治疗，其中73.1%（49/67）的患者获得缓解。而芳香化酶抑制剂作为重要的内分泌治疗药物，也有一系列临床试验[8-9]证实了其新辅助治疗激素受体阳性乳腺癌的有效性，见表1。

表1 主要新辅助内分泌治疗药物临床试验

在上述4个临床试验中，3个为芳香化酶抑制剂对比他莫昔芬的试验。在P024试验中，337例绝经后ER（+）且不适合保乳的患者随机接受4个月来曲唑或他莫昔芬治疗，结果显示来曲唑优于他莫昔芬。而IMPACT试验则比较了阿那曲唑、他莫昔芬及联合治疗组3个月的疗效，结果显示3组ORR比较差异无统计学意义（P＞0.05），但阿那曲唑组的BCR更高（46%vs 22%，P=0.03）。同样PROACT试验也发现阿那曲唑与他莫昔芬在ORR上差异无统计学意义（P＞0.05），但阿那曲唑的BCR更有优势（43.0%vs 30.8%,P=0.04）。ACOSOG Z1031试验则比较了阿那曲唑、来曲唑和依西美坦3种芳香化酶抑制剂的疗效，结果显示3者CRR分别为69%、75%和63%，3者在肿瘤降期及增值指数Ki-67抑制上差异无统计学意义（P＞0.05）。

除此之外，当前也有一系列研究将靶向药物与内分泌治疗药物联合应用于患者，旨在克服内分泌耐药，加强内分泌治疗疗效，如吉非替尼[15-16]、拉帕替尼[17-18]，且取得了预期的疗效。除此之外，仍有包括PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂等在内的新辅助内分泌治疗联合靶向治疗仍在进行中。

2 新辅助内分泌治疗疗效评价

关于新辅助内分泌治疗的疗效评价，尚没有肯定的标志物来判断。ER、人类表皮生长因子受体-2（HER-2）、CRR、BCR、术前内分泌治疗指数（PEPI）、病理完全缓解（pCR）率以及Ki-67等均有被报道用来作为评价疗效的指标。其中，CRR和BCR是最常被用来评价的指标。而内分泌治疗的pCR率一般较低，较少用来评价疗效。而Ki-67作为一个重要的增殖指数，不仅可以反映激素受体阳性乳腺癌新辅助内分泌治疗前后肿瘤增殖变化，还可以反映预后。在IMPACT试验中，新辅助内分泌治疗开始2周后，测定肿瘤组织的Ki-67表达，结果显示，治疗2周后，Ki-67水平的变化程度相对治疗前Ki-67水平能更好的反应无复发生存，而治疗前Ki-67水平与预后无关。同时发现，阿那曲唑组2周和12周后的Ki-67抑制均强于他莫昔芬组，而他莫昔芬组和联合治疗组则相当，这一发现与ATAC结果相似[19-20]。但并未发现Ki-67水平的变化与CRR存在相关性。而P024试验结果也提示，新辅助内分泌治疗前Ki-67水平与复发率无关，但治疗后Ki-67水平与乳腺癌特异死亡具有明显相关性。在2009年圣安东尼奥会议上，Ellis等[21]报道了POLⅡ期临床试验，患者接受来曲唑新辅助治疗，在第4周时通过活检进行Ki-67水平的检测，Ki-67≤10%的患者存活率明显好于Ki-67＞10%的患者（P=0.003），以此来预估患者的内分泌治疗疗效及复发风险。而在ACOSOG Z1031试验中，并未发现3者Ki-67抑制存在统计学差异[14]，而3者的临床有效率也相当。

另外，Ellis等[21]提出PEPI指数也可用来预测患者对内分泌治疗的敏感性，这一指数主要是基于患者肿瘤大小、淋巴结状态、ER Allred评分以及Ki-67水平等独立预后因素。PEPI分值越高，复发风险则越高，而PEPI 0分，提示预后好，最易从内分泌治疗中获益，但对化疗不敏感。PEPI评分的价值随后在IMPACT试验中得到了验证，肿瘤分期为T1N0且PEPI评分0分的患者可能不需化疗[22]。目前已有多个临床试验采用了这个评分体系。

除此之外，尚有21基因评分、PAM50等被报道用来作为新辅助治疗后的预测工具，且取得了理想的结果。

3 新辅助化疗还是新辅助内分泌治疗

新辅助化疗已是一种十分成熟的乳腺癌治疗手段，而对于乳腺癌新辅助内分泌治疗及新辅助化疗的对比研究较少。Thomas等[23]曾在2007年对103例原发性乳腺癌患者进行研究，结果发现新辅助来曲唑组和新辅助化疗组的CRR相当（88.7%vs 85.0%，P=0.757）。Semiglazov等[24]比较了3个月的阿那曲唑或依西美坦新辅助内分泌治疗与4个周期阿霉素+紫杉醇新辅助化疗疗效，结果显示两组临床有效率没有差别（65%vs 64%），但新辅助内分泌治疗组的BCR较新辅助化疗组明显提高（33%vs 24%）。Alba等[25]将95例ER（+）、PR（+）及HER-2（-）乳腺癌患者随机分为新辅助化疗组（4个周期表阿霉素+环磷酰胺序贯4个周期多西他赛）及24周依西美坦新辅助内分泌治疗组（绝经前患者联合戈舍瑞林），以MRI作为评价方式。结果显示新辅助化疗与新辅助内分泌治疗有效率分别为66%与48%（P= 0.075），其中在Ki-67＞10%患者中新辅助化疗临床有效率似乎更优于新辅助内分泌治疗，但差异无统计学意义（67%vs 42%，P=0.075），而在Ki-67≤10%患者中两者更相近（63%vs 58%，P=0.74），意味着低增殖指数的患者可能从新辅助内分泌治疗中有更多获益。在2008年开始的一项研究中，入组了44例绝经后ER（+）（Allred评分≥6分或者H评分≥100分）原发性乳腺癌患者，分别给予来曲唑治疗18～23周，或者6个周期化疗，影像学客观反应率相似（59.1%vs 54.5%），两组均未有达到pCR者[26]。Charehbili等[27]的综述也表明，新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的临床有效率相似（48%～ 89%vs 64%～85%）。

既往研究提示乳腺癌新辅助化疗的pCR率可接近20%[28]。一项包含3 332例患者的荟萃分析显示，接受新辅助化疗后，激素受体阳性与激素受体阴性患者的pCR率分别为13%和36%[29]，但新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的机制不同，只针对激素受体阳性患者，而新辅助化疗对于Luminal型患者的疗效则相对较低，故较难设计直接比较两者的试验。

4 新辅助内分泌治疗的患者及药物选择、持续时间

对于新辅助内分泌治疗患者的选择，以前多选择年长激素受体阳性但体弱不适宜手术及化疗患者，但近年来的临床试验将患者的选择范围扩大，而不局限于体弱患者。但对于绝经前患者的研究仍很有限，因为绝经前患者往往更优先选择新辅助化疗作为新辅助治疗方式。一项随机Ⅲ期临床试验对绝经前患者进行了研究，将204例绝经前激素受体阳性患者随机分为戈舍瑞林+阿那曲唑或戈舍瑞林+他莫昔芬组，持续24周，结果发现，戈舍瑞林+阿那曲唑组有效率优于戈舍瑞林+他莫昔芬组（70.4%vs 50.5%，P=0.004）[30]。而关于绝经前HR（+）乳腺癌患者中新辅助化疗是否优于新辅助内分泌治疗的研究（NCT01622361），目前结果仍未见报道。

因入组的多是绝经后患者，临床试验中多选择芳香化酶抑制剂作为新辅助内分泌治疗的药物，或是将芳香化酶抑制剂与经典内分泌治疗药物他莫昔芬作对比（表1）。结果显示，芳香化酶抑制剂略优于他莫昔芬。

至于新辅助内分泌治疗的持续时间，当前并无一致的观点。在临床试验中，多是连续使用3～4个月，但现在也有许多研究提出了新的观点。Krainick-Strobel等[31]对33例不适宜保乳的Ⅱb/Ⅲ期患者使用4～8个月的来曲唑治疗，结果显示，4个月时，肿瘤中位缩小62.5%，而延长治疗时间后，肿瘤中位缩小70.0%，总保乳率达76.0%，提示延长治疗时间可以使部分患者获益，但仍无明确的最佳时间。Fontein等[32]也报道＞3个月的依西美坦术前治疗有效率高于3个月治疗（68.3%vs 58.7%），且BCR提升了约10%（70.6%vs 61.8%，P= 0.012），但也有部分患者在依西美坦治疗过程中肿瘤出现进展。在另一项前瞻性试验中，182例局部晚期乳腺癌患者给予来曲唑新辅助内分泌治疗，其中63例患者治疗超过3个月，在3个月时，69.8%的患者得到部分或完全缓解，而在延长治疗后，缓解比例达到83.5%，同时BCR也得到提高（72%vs 60%）[33]。Allevi等[34]比较了12、8、4个月的新辅助内分泌治疗后认为，12个月应是最理想的治疗持续时间。Llombart-Cussac等[35]研究则认为4～6个月是最佳的治疗时间长度。Carpenter等[36]支持的时间长度则为7.5个月。

在2015的圣加仑（st Gallen）会议上，特别对于此问题进行投票，结果专家组仍未得出一致的结论。目前认为，新辅助内分泌治疗持续4～8个月或者持续到最大缓解时间均可[37]。

5 当前新辅助内分泌治疗策略小结

目前普遍认可的新辅助内分泌治疗人群是绝经后的激素受体阳性局部晚期非转移性乳腺癌患者，绝经前新辅助内分泌治疗的证据尚不充分。根据当前研究、各临床指南及共识均支持对适当的患者进行新辅助内分泌治疗，2015年st Gallen会议专家组认为，相比新辅助化疗，绝经后Luminal A样患者更适宜行新辅助内分泌治疗，治疗持续时间建议为4～8个月或达到最大缓解[37]。美国国立综合癌症网络指南也认为绝经后激素受体阳性局部晚期乳腺癌患者可以使用芳香化酶抑制剂或他莫昔芬术前治疗（绝经前患者联用卵巢抑制剂）。2015欧洲临床肿瘤协会指南也支持对绝经后的ER（+）患者采用新辅助内分泌治疗，但对绝经前患者则不推荐[38]。

新辅助内分泌治疗作为一种新的新辅助治疗手段尚未广泛地应用于临床，当前一些临床研究已证明新辅助内分泌治疗在绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的疗效与新辅助化疗相当甚至更佳，新辅助内分泌治疗结合靶向治疗相对单纯新辅助内分泌治疗也显示出一定的优势，加上新辅助内分泌治疗本身就有患者不良反应少及耐受性好的特点，将会使更多适合的患者获益。

[1] Bae S Y,Kim S,Lee J H,et al.Poor prognosis of single hormone receptor-positive breast cancer:similar outcome as triple-negative breast cancer[J].BMC cancer,2015,15(1):18-26.

[2] Huggins C,Dao T L.Adrenalectomy and oophorectomy in treatment of advanced carcinoma of the breast[J].Journal of the American MedicalAssociation,1953,151(16):1388-1394..

[3] Luft R,Olivecrona H.Hypophysectomy in man;experiences in metastatic cancer of the breast[J].Cancer,1955,8(2):261-270.

[4] Baum M,Brinkley D,Dossett J,et al.Controlled trial of tamoxifen as adjuvant agent in management of early breast cancer.Interim analysis at four years by Nolvadex Adjuvant Trial Organisation[J]. Lancet,1983,1(8319):257-261.

[5] Cuzick J,Sestak I,Baum M,et al.Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer:10-year analysis of the ATAC trial[J].The Lancet Oncology, 2010,11(12):1135-1141.

[6] Regan M M,Neven P,Giobbie-Hurder A,et al.Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer:the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8.1 years median follow-up[J].The Lancet Oncology,2011,12(12):1101-1108.

[7] van de Velde C J,Rea D,Seynaeve C,et al.Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer(TEAM):a randomised phase 3 trial[J].Lancet,2011,377(9762):321-331.

[8] Horobin J M,Preece P E,Dewar J A,et al.Long-term follow-up of elderly patients with locoregional breast cancer treated with tamoxifen only[J].The British journal of surgery,1991,78(2):213-217.

[9] Bergman L,van Dongen J A,van Ooijen B,et al.Should tamoxifen be a primary treatment choice for elderly breast cancer patients with locoregional disease[J].Breast cancer research and treatment,1995,34(1):77-83.

[10] Preece P E,Wood R A,Mackie C R,et al.Tamoxifen as initial sole treatment of localised breast cancer in elderly women:a pilot study[J].Br Med J(Clin Res Ed)1982,284(6319):869-870.

[11] Eiermann W,Paepke S,Appfelstaedt J,et al.Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole:a randomized double-blind multicenter study[J].Annals of Oncology OfficialJournalof the European Society for Medical Oncology/ESMO,2001,12(11):1527-1532.

[12]Smith I E,Dowsett M,Ebbs S R,et al.Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole,tamoxifen,or both in combination:the immediate preoperative anastrozole, tamoxifen,or combined with tamoxifen (IMPACT)multicenter double-blind randomized trial[J].Journal of Clinical Oncology, 2005,23(22):5108-5116.

[13] Cataliotti L,Buzdar A U,Noguchi S,et al.Comparison of anastrozole versus tamoxifen as preoperative therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer:the Pre-Operative"Arimidex"Compared to Tamoxifen (PROACT)trial[J].Cancer,2006,106(10):2095-2103.

[14] Ellis M J,Suman V J,Hoog J,et al.Randomized phase II neoadjuvant comparison between letrozole,anastrozole,and exeme stane for postmenopausal women with estrogen receptor-rich stage 2 to 3 breast cancer:clinical and biomarker outcomes and predictive value of the baseline PAM50-based intrinsic subtype--ACOSOG Z1031[J].Journal of Clinical Oncology,2011,29(17):2342-2349.

[15] Polychronis A,Sinnett H D,Hadjiminas D,et al.Preoperative gefitinib versus gefitinib and anastrozole in postmenopausal patients with oestrogen-receptor positive and epidermal-growth-factor-receptor-positive primary breast cancer:a double-blind placebo-controlled phase II randomised trial[J]. The Lancet Oncology,2005,6(6):383-391.

[16] Smith I E,Walsh G,Skene A,et al.A phase II placebo-controlled trial of neoadjuvant anastrozole alone or with gefitinib in early breast cancer[J].Journal of Clinical Oncology,2007,25 (25):3816-3822.

[17] Frassoldati A,Guarneri V,Piacentini F,et al.Letrozole versus letrozole plus Lapatinib (GW572016)in hormone-sensitive, HER2-negative operable breast cancer:a double-blind,randomized, phase II study with biomarker evaluation (EGF109077-LAP107692/LETLOB)[J].Clinical Breast Cancer, 2008,8(1):97-100.

[18] Guarneri V,Generali D G,Frassoldati A,et al.Double-blind, placebo-controlled, multicenter, randomized, phase IIb neoadjuvant study of letrozole-lapatinib in postmenopausal hormone receptor-positive,human epidermal growth factor receptor 2-negative,operable breast cancer[J].Journal of Clinical Oncology,2014,32(10):1050-1057.

[19] Dowsett M,Smith I E,Ebbs S R,et al.Prognostic value of Ki67 expression after short-term presurgical endocrine therapy for primary breast cancer[J].Journal of the National Cancer Institute,2007,99(2):167-170.

[20] Dowsett M,Smith I E,Ebbs S R,et al.Proliferation and apoptosis as markers of benefit in neoadjuvant endocrine therapy of breast cancer[J].ClinicalCancer Research:an officialjournalof the American Association for Cancer Research,2006,12(3 Pt 2):1024s-1030s.

[21] Ellis M J,Tao Y,Luo J,et al.Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics[J].Journal of the NationalCancer Institute,2008,100(19):1380-1388.

[22] Chia Y H,Ellis M J,Ma C X.Neoadjuvant endocrine therapy in primary breast cancer:indications and use as a research tool [J].British journalof cancer,2010,103(6):759-764.

[23] Thomas J S,Julian H S,Green R V,et al.Histopathology of breast carcinoma following neoadjuvant systemic therapy:a common association between letrozole therapy and central scarring[J].Histopathology,2007,51(2):219-226.

[24] Semiglazov V F,Semiglazov V V,Dashyan G A,et al.Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausalpatients with estrogen receptor-positive breast cancer[J].Cancer,2007,110(2):244-254.

[25] Alba E,Calvo L,Albanell J,et al.Chemotherapy (CT)and hormonotherapy (HT)as neoadjuvant treatment in luminal breast cancer patients:results from the GEICAM/2006-03,a multicenter,randomized,phase-II study[J].Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO, 2012,23(12):3069-3074.

[26] PalmieriC,Cleator S,Kilburn L S,et al.NEOCENT:a randomised feasibility and translational study comparing neoadjuvant endocrine therapy with chemotherapy in ER-rich postmenopausal primary breast cancer[J].Breast cancer research and treatment,2014,148(3):581-590.

[27] Charehbili A,Fontein D B,Kroep J R,et al.Neoadjuvant hormonaltherapy for endocrine sensitive breast cancer:a systematic review[J].Cancer Treatment Reviews,2014,40(1):86-92.

[28]Bonnefoi H,Litiere S,Piccart M,et al.Pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy is an independent predictive factor irrespective of simplified breast cancer intrinsic subtypes:a landmark and two-step approach analyses from the EORTC 10994/BIG 1-00 phase III trial[J].Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO,2014,25(6):1128-1136.

[29] von Minckwitz G,Untch M,Nuesch E,et al.Impact of treatment characteristics on response of different breast cancer phenotypes: pooled analysis of the German neo-adjuvant chemotherapy trials[J].Breast Cancer Research and Treatment, 2011,125(1):145-156.

[30] Masuda N,Sagara Y,Kinoshita T,et al.Neoadjuvant anastrozole versus tamoxifen in patients receiving goserelin for premenopausal breast cancer(STAGE):a double-blind,randomised phase 3 trial[J].The Lancet Oncology,2012,13(4):345-352.

[31] Krainick-Strobel U E,Lichtenegger W,Wallwiener D,et al. Neoadjuvant letrozole in postmenopausal estrogen and/or progesterone receptor positive breast cancer:a phase IIb/III trial to investigate optimal duration of preoperative endocrine therapy [J].BMC Cancer,2008,8(16):62.

[32] Fontein D B,CharehbiliA,Nortier J W,et al.Efficacy of six month neoadjuvant endocrine therapy in postmenopausal,hormone receptor-positive breast cancer patients--a phase II trial[J]. Eur J Cancer,2014,50(13):2190-2200.

[33] Dixon J M,Renshaw L,Macaskill E J,et al.Increase in response rate by prolonged treatment with neoadjuvant letrozole[J]. Breast Cancer Research and Treatment,2009,113(1):145-151.

[34] Allevi G,Strina C,Andreis D,et al.Increased pathological complete response rate after a long-term neoadjuvant letrozole treatment in postmenopausal oestrogen and/or progesterone receptor-positive breast cancer[J].British Journal of Cancer, 2013,108(8):1587-1592.

[35] Llombart-Cussac A,Guerrero A,Galan A,et al.Phase IItrialwith letrozole to maximum response as primary systemic therapy in postmenopausal patients with ER/PgR[+]operable breast cancer[J].Clinical&TranslationalOncology,2012,14(2):125-131.

[36] Carpenter R,Doughty J C,Cordiner C,et al.Optimum duration of neoadjuvant letrozole to permit breast conserving surgery[J]. Breast Cancer Research and Treatment,2014,144(3):569-576. [37] Coates A S,Winer E P,Goldhirsch A,et al.Editor's choice:Tailoring therapies-improving the management of early breast cancer:St Gallen InternationalExpert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2015[J].Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology/ ESMO,2015,26(8):1533-1546.

[38] Senkus E,Kyriakides S,Ohno S,et al.Primary breast cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis,treatment and follow-up[J].Annals ofOncology OfficialJournalofthe European Society for Medical Oncology/ESMO,2015,26 (Suppl 5): v8-v30.

2016-02-14）

（本文编辑：陈丽）

322000 义乌市妇幼保健院乳腺外科（黄晓芸）；浙江省人民医院甲乳外科（陈海龙）

陈海龙，E-mail：enhail@126.com