安今益和利维爱对绝经后女性血脂代谢及糖代谢的影响

魏双双 黄哲人 刘文华 汤珊珊 张治芬 陈临节

安今益和利维爱对绝经后女性血脂代谢及糖代谢的影响

魏双双 黄哲人 刘文华 汤珊珊 张治芬 陈临节

目的 探讨安今益和利维爱对绝经后女性血脂代谢、糖代谢的影响。方法 选择门诊的200例绝经后女性。按1:1病例对照配对原则，随机分为安今益组和利维爱组两组。分别测定初诊和治疗1年后两组对象的身高、体重、Kupperman评分、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、TC、TG、HDL、LDL、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）水平，并计算稳态模式胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。结果 初诊时两组年龄、身高、体重、Kupperman评分、E2、FSH、血脂代谢、糖代谢指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗1年后与初诊时比较，两组TC和TG水平均明显降低（均P＜0.05）；安今益组HDL水平明显升高，FPG和HOMA-IR水平降低（均P＜0.05）。治疗1年后，安今益组与利维爱组比较，HDL水平明显升高，LDL、FPG和HOMA-IR水平明显降低（均P＜0.05）。结论 安今益作为绝经激素连续联合治疗的新型药物，可改善血脂代谢和糖代谢，效果优于利维爱。

安今益 利维爱 胰岛素抵抗 脂质代谢

目前我国约有2.2亿绝经后女性，其中有绝经症状者占70%。随着预期寿命的延长，女性将有超过1/3的寿命在绝经期度过[1-2]。绝经后主要代谢紊乱包括血脂异常、糖耐量受损、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、2型糖尿病（T2DM）等[3]，严重威胁女性生命健康。因此，绝经后相关的代谢紊乱疾病的诊治是目前临床研究的关键。

绝经激素治疗（menopausal hormone therapy，MHT）用于年龄＜60岁或绝经10年内的女性，可有效缓解围绝经期血管舒缩症状，改善代谢[4-5]。MHT的临床效果和对代谢的调节作用受雌激素剂量、类型以及与之相结合孕激素的影响[6]。孕激素类药物分为天然孕激素和合成孕激素，合成孕激素多为孕酮或睾酮衍生物，具有雄激素样作用，可能会抵消一部分雌激素效应[7-9]。屈螺酮是新型孕激素，它无雄激素、糖皮质激素活性，有部分抗雄作用，可能对围绝经期代谢更为有利[7，10]。因此，笔者将安今益（17β-雌二醇+屈螺酮）作为MHT治疗方案，并与利维爱（7-甲基异炔诺酮）进行配对研究，探讨两种药物对血脂代谢及糖代谢的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 2010年1月至2015年12月在南京医科大学附属杭州医院门诊的200例绝经女性，年龄40～60（50.5±5.1）岁。选择同时期同年龄段无使用性激素禁忌证的绝经女性，按1∶1病例对照配对原则，随机分为两组：安今益组[（17β-雌二醇1mg+屈螺酮2mg）/片，1片/d，德国拜耳公司生产]100例，年龄41～57（49.93±5.05）岁；利维爱组（2.5mg/片，1片/d，美国默沙东公司生产）100例，年龄40～60岁（50.58±8.86）岁。两组年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：（1）两组对象血清性激素水平符合绝经标准[雌二醇（E2）＜110．1pmol/L，卵泡刺激素（FSH）＞40IU/L]；（2）停经时间≥1年；（3）排除影响血脂代谢性疾病，例如脂肪肝、慢性肝肾疾病等基础性疾病；（4）无使用性激素的禁忌证。排除标准：（1）己知或可疑乳腺癌；（2）己知或可疑性激素依赖性癌前病变或恶性肿瘤；（3）未治疗的子宫内膜增生；（4）严重肝脏疾患，严重肾功能不全或急性肾衰；（5）急性动脉血栓栓塞，如心肌梗死和脑卒中；（6）活动性深静脉血栓，血栓栓塞疾病，或有发生这些疾病的病史；（7）严重的高甘油三酯血症；（8）近期2个月内曾服用调脂、降压药物以及接受性激素治疗；（9）糖尿病、冠心病；（10）系统性红斑狼疮等。本研究经过院伦理委员会批准和患者知情同意。

1.2 方法 两组对象均连续服药1年。初诊时分别检测两组对象用药前身高、体重、Kupperman评分、E2、FSH、TC、TG、HDL、LDL、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）水平，并计算稳态模式胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。所有对象均有完整定期随访记录，治疗1年后均能重复检测上述指标。HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。

1.3 实验室检测 所有对象禁食12h后采集肘静脉血5ml，血液标本离心后分离血清并放置-80℃冰箱保存待测。所有指标均在南京医科大学附属杭州医院检验科测定，TC、TG、HDL、LDL、FPG采用美国MI 100生化分析仪测定，试剂盒由东欧生物公司提供。FINS采用酶联免疫试剂盒测定，试剂盒由贝克曼库尔特实验系统（苏州）有限公司提供。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件；计量资料以表示，组内和组间比较均采用配对t检验。

2 结果

2.1 两组初诊时一般情况比较 两组初诊时年龄、身高、体重、Kupperman评分、E2、FSH比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。两组血清性激素水平符合绝经诊断标准，纳入治疗。

表1 两组初诊时一般情况比较

2.2 两组治疗前后血脂代谢指标比较 治疗1年后与初诊时比较，安今益组HDL水平明显升高，TC和TG水平降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；利维爱组TC和TG水平明显降低，差异均有统计学意义（均P＜ 0.05）。初诊时两组血脂代谢数据比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗1年后，安今益组与利维爱组比较，HDL水平明显升高，LDL水平明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后血脂代谢指标比较（mmol/L）

2.3 两组治疗前后糖代谢指标比较 治疗1年后与初诊时比较，安今益组FPG和HOMA-IR明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；利维爱组糖代谢指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。初诊时两组糖代谢指标比较比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗1年后，安今益组与利维爱组比较，FPG和HOMA-IR明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见 表3。

表3 两组治疗前后糖代谢指标比较（mmol/L）

3 讨论

女性绝经后心血管、骨骼、糖代谢、血脂代谢等均发生一系列病理生理性改变，探讨绝经后相关的代谢具有重要的临床意义[11]。一方面，绝经后引起的LDL升高、HDL下降、腹型肥胖等均可增加心血管疾病的发生风险[12]；另一方面，超过44%的绝经后女性存在不同程度的胰岛素抵抗。这些绝经相关碳水化合物代谢的改变可能会进一步增加心血管疾病、糖尿病的发生风险。目前国内外推荐雌孕激素连续联合或利维爱治疗，以改善绝经女性的生活质量，预防心血管、糖尿病等代谢性疾病的发生风险[13]。目前关于安今益和利维爱对绝经后女性糖代谢、血脂代谢的影响，不同学者研究结论不一[14]。程艽等[5]研究表明，利维爱对糖代谢、血脂代谢无明显改变；安今益可有效降低TC和LDL，但对HDL和FPG无明显影响，且安今益治疗与利维爱治疗相比较更能有效改善血脂代谢。Vassalle等[15]研究表明，利维爱可降低FPG和HDL，但对LDL、TG和TC等无明显影响。Li等[2]研究表明，安今益治疗6个月后LDL、TG和TC水平明显下降，HDL水平明显升高。因此，绝经后安今益和利维爱治疗对血脂代谢、糖代谢的影响是临床医生较为关注且存在争议的问题之一。本研究通过对绝经后女性分别采用安今益和利维爱治疗，探讨两种药物对血脂代谢及糖代谢的影响。

MHT对血脂代谢影响存在很大争议，即使是相同的方案，因基础状态的不同，血脂代谢标志物水平的变化也不同[16]。它可能通过影响性激素水平、脂质和脂蛋白代谢途径的关键酶等多种途径影响血脂代谢[17-18]。本研究中，安今益治疗后TC和TG明显降低，HDL明显增加，这与国外安今益临床研究结果一致[19-20]。利维爱治疗后降低TC和TG的同时，也降低了HDL，利维爱治疗后HDL下降可能与雄激素影响肝脂肪酶D4同分异构体以及对氧磷酸酶的活性有关。有研究认为HDL下降是心血管疾病的独立危险因素之一，HDL降低可能会增加心血管疾病的发生率和病死率[21]。本研究提示，安今益在降低LDL、升高HDL方面，效果优于利维爱。因此，安今益与利维爱相比，能更有效地改善绝经后女性血脂代谢，对于轻度血脂代谢异常的女性，更适合选择安今益治疗控制绝经后症状。

绝经后雌激素缺乏与糖尿病形成存在一定的相关性，而老龄化本身与T2DM的风险增加相关[3]。小剂量雌激素治疗可以增加胰岛素分泌，提高胰岛素敏感性[8]。Wiegratz等[17]研究表明利维爱治疗对糖代谢没有影响，而Manassiev等[18]研究提示利维爱治疗可降低胰岛素敏感性和糖耐量，增加餐后胰岛素和C-肽水平，可能会增加绝经后女性糖尿病发生风险。Rizzo等[8]研究证实，安今益可有效降低餐后血糖，增加胰岛素敏感性，改善血脂代谢，但对FPG无明显影响。本研究中利维爱治疗对FINS、HOMA-IR无明显改变。安今益治疗可有效降低FPG，增加胰岛素敏感性，改善糖代谢。这表明在一定程度上安今益对糖代谢的影响优于利维爱，可能降低糖尿病的发生风险，但仍需大样本研究进一步证实。

综上所述，本研究表明安今益作为绝经后MHT治疗方案，在改善血脂代谢、糖代谢以及增加胰岛素敏感性方面，效果优于利维爱。同时，本研究存在不足之处：首先，研究对象为医院就诊患者，不能准确反映普遍状态；其次，样本统计量较少，使观察与实际作用之间可能会产生偏差，这可能是上述许多研究结果存在矛盾之处的原因之一。

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The effects of Angeliq and Livial on lipid metabolism and glucose metabolism in postmenopausal women

WEI Shuangshuang, HUANG Zheren,LIU Wenhua,et al.Department of Obstetrics and Gynecology，Hangzhou Hospital of Nanjing Medical University, Hangzhou 310006，China

【 Abstract】 Objective To explore the effects of Livial and Angeliq treatment on lipid and glucose metabolism in postmenopausal women. Methods The 200 cases of postmenopausal women were recruited from the outpatient in the Hangzhou Hospital of Nanjing Medical University.This was a paired controlled clinical study that randomly divided into Angeliq group and Livial group.Height,weight,Kupperman index,estradiol(E2),follicle stimulating hormone(FSH),TC,TG,HDL,LDL, fasting plasma glucose(FPG)and fasting insulin(FINS)were measured before and after 1 year treatment,respectively.It was also calculated the homeostasis model assessment index(HOMA-IR). Results Age,height,weight,Kupperman index,E2,FSH,lipid metabolism,glucose metabolism were no significant difference before treatment in two groups (all P＞0.05).The level of total TC and TG were significantly decreased after 1 year treatment compared with those before treatment in two groups(all P＜0.05), Angeliq group can significantly increased HDL and decreased FPG,HOMA-IR after 1 year treatment(all P＜0.05).Angeliq group can significantly increased HDL and decreased LDL,FPG,HOMA-IR compared with Livial group after 1 year treatment(all P＜0.05). Conclusion Angeliq as a continuous combination therapy new drug used in postmenopausal woman,its functions of regulating lipid metabolism,improving glucose metabolism are better than those of Livial.

Angeliq LivialInsulin resistance Lipid metabolism

2016-06-14）

（本文编辑：陈丽）

国家卫生计生委科学研究基金-浙江省医药卫生重大科技计划 (WKJ-ZJ-024)；杭州市医药卫生科技计划重点项目（2011Z003）；杭州市科技局重点项目（20120533Q04、20142013A58）

310006 南京医科大学附属杭州医院妇产科（魏双双、黄哲人、刘文华、汤珊珊、张治芬、陈临节）；杭州市妇产科医院妇科内分泌科（张治芬），妇科（陈临节）

张治芬，E-mail:zhangzf@zju.edu.cn