28例原发性心肌淀粉样变性患者的临床及影像学特征

沈飞燕 胡嘉禄 黎音亮 卢淡泊 颜 彦

(复旦大学附属中山医院心内科 上海 200032)



28例原发性心肌淀粉样变性患者的临床及影像学特征

沈飞燕▲胡嘉禄▲黎音亮 卢淡泊 颜 彦△

(复旦大学附属中山医院心内科 上海 200032)

目的 分析原发性心肌淀粉样变性(cardiac amyloidosis,CA) 患者的临床及影像学特征。方法 回顾性分析复旦大学附属中山医院心内科2008年至2014年间经病理活检确诊为 CA 的 28 例患者临床资料,分析患者的临床表现及心电图(electrocardiogram,ECG)、心脏超声(echocardiology,UCG)及心脏磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)特征。结果 患者的临床表现多样,累及多个系统。ECG常见肢体导联低电压及胸前导联R波递增不良;UCG显示室间隔不同程度增厚,可见毛玻璃样改变,呈颗粒样强回声;CMR显示左室(或合并右室)室壁增厚,收缩活动减弱伴弥漫性延迟强化。28例患者住院期间有1例因病情进展迅速死亡,死亡原因为心力衰竭。12例接受化疗,应用马法兰联合泼尼松(MP方案)或联合万珂的化疗方案。其余患者放弃治疗自动出院。结论 CA 患者临床症状及体征缺乏特异性,对于原因不明的心功能不全患者,心肌活检及心外组织活检结合临床表现、ECG、UCG及CMR可确诊。

淀粉样变性; 心肌; 临床特征; 预后

心肌淀粉样变性(cardiac amyloidosis,CA) 是指由于循环中大量的淀粉样物质持续性在心脏组织中浸润、沉积,沉积部位主要累及心室肌、心房肌、瓣膜及传导系统,引起心肌损害及纤维化,从而造成以心肌舒张功能障碍为主要表现的心脏疾病。目前认为淀粉样变过度蓄积的主要病因是基因缺陷导致氨基酸顺序和蛋白质构型发生改变,从而形成一种高度异常的纤维构型[1]。

据估计,淀粉样变性发病率约为多发性骨髓瘤的1/10,在美国每百万人年中,年龄校正后的发病患者约有10.5例。约5%～10%的轻链淀粉样变性患者会出现明显的多发性骨髓瘤症状;5%～10%的骨髓瘤患者合并轻链心脏淀粉样变[2]。CA患者预后往往不良,病情进展很快。通常在心脏受累后,患者的中位生存时间仅为6个月,不同类别的CA病情进展速度及预后大不相同。因而早期确诊CA,并且对沉积的淀粉样蛋白准确分类,往往能为患者抓住宝贵的早期治疗机会。目前在欧美发达国家患者生前诊断率较高,主要是因为活检比率较高,但国内诊断率低且误诊率和漏诊率仍较高,主要原因在于医生及患者对心肌活检的顾虑。目前CA在临床上有效的病因治疗方法较为有限,主要包括大剂量化疗合并自体干细胞移植以及原位心脏移植。对化疗的恐惧、自体干细胞移植技术不够普及,以及心脏移植供体的缺乏和高昂的价格,是影响患者治疗选择的主要原因,极大地影响了患者的预后。

本研究收集了28例2008年至2014年期间就诊于复旦大学附属中山医院并经病理活检确诊为CA 的患者的临床及病理资料,并对其进行回顾性研究分析,探讨其临床特点和预后因素,以期为CA的早期诊断和治疗提供更多依据。

资 料 和 方 法

研究对象 研究对象为复旦大学附属中山医院2008年1月至2014年12月7年间经活检确诊为CA的住院病例,共28例。其中男性25例,女性3例,平均年龄(59.7±10.8)岁。

资料收集 全面收集患者临床及病理资料。(1)入院时的症状、体征、既往病史( 除了一般疾病史,主要收集与淀粉样变性相关的疾病,如结缔组织病、自身免疫性疾病和家族史)及按纽约心功能分级标准(NYHA)对心功能进行分级的情况。(2)常规生化检查指标以及心脏标志物指标,如B型脑利钠肽末端前体(NT-proBNP,参考值0～300 pg/mL)、肌钙蛋白T(TNT,参考值0～0.03 ng/mL)等。(3)心电图(electrocardiogram,ECG)、心脏超声(echocardiography,UCG)及心脏磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)的检查结果。(4)患者诊断与治疗的情况。(5)患者病理活检的资料,包括活检部位(如心内膜、腹部脂肪、支气管黏膜、胸膜、骨髓、皮肤、舌、肾,甲状腺等);检查方法及结果,如HE染色、刚果红染色。

结 果

CA患者心功能分级及临床表现 28例CA患者男性25例 (86.9%),女性3例(13.1%)。心功能NYHA分级1～2级患者为2例(17.4%),3～4级患者达26例(82.6%)。

所有患者的主要临床症状按发生率依次为胸闷气促22例(78.6%)、肾功能不全17例(60.7%)、消化道症状(包括纳差、恶性、呕吐、腹痛泻、黑便等)12例(42.9%)、双下肢水肿7例(25%)、心包积液5例(17.6%) 、乏力4例(14.3%)。其他少见的症状包括,黑曚及晕厥2例(7.1%)、舌头肥大2例(7.1%)、胸痛1例(3.6%)、皮肤皮疹1例(3.6%)、四肢神经末梢麻木1例(3.6%)。

CA患者并发症及实验室检查结果CA患者常合并的受累脏器依次是肾脏15例(53.6%)、骨髓8例(28.6%)、胃肠道6例(21.4%)、 肝脏6例(21.4%)、甲状腺3例(10.7%)、呼吸系统3例(10.7%)、舌体2例(7.1%)、皮肤2例(7.1%)、神经系统1例(3.6%)。28例CA患者血浆平均NT-proBNP水平为(9 000.43±8.502)ng/L(参考值<125pg/mL),指标升高28例,所占患者比例100%;肌钙蛋白T水平为(0.213±0.183)ng/L(参考值0～0.03ng/mL),指标升高18例,占64.3%;IgA水平为(0.602±0.714)g/L、IgG水平为(9.667±11.029)g/L(参考值7～15g/L),指标升高1例,下降5例;免疫球蛋白轻链κ水平为(2.896±4.297)g/L(参考值1.7～3.7g/L),指标升高2例,下降6例;免疫球蛋白轻链λ水平为(1.773±2.621)g/L(参考值0.9～2.1g/L),指标升高2例,下降7例。

CA患者的特殊检查 分析28例CA患者ECG结果可见,最常见的心电图异常依次为肢体导联低电压9例(32.1%)、R波递增不良6例(21.4%)、病理性Q波4例(14.3%)、房性早搏3例(10.7%)、室性早搏3例(10.7%)、T波改变3例(10.7%)、房颤3例(10.7%)、房室传导阻滞3例(10.7%)、病态窦房结综合征1例(3.6%)等(表1)。

表1CA患者ECG检查结果

Tab 1 The ECG examination results of CA patients [n(%)]

ECGCA(case)Sicksinussyndrome1(3.6%)AtrialFibrillation Paroxysmal1(3.6%) Persistent2(7.1%)Atrio-ventricularblock Ⅰdegree1(3.6%) Ⅱdegree1(3.6%) Ⅲdegree1(3.6%)Limbleadlowvoltage9(32.1%)PoorRwaveprogression6(21.4%)PathologicalQwave4(14.3%)Twavechanges3(10.7%)Atrialprematurebeats3(10.7%)Ventricularprematurebeats3(10.7%)

对28例CA患者进行心脏超声检查,发现左室射血分数(LVEF)平均为51.19±10.06 。其中26例(92.8%)有不同程度的室间隔增厚及左室后壁增厚,平均厚度分别为(14.45±2.50)mm及(13.75±1.65)mm;22例(78.6%)可见左房增大,平均大小为(48.2.±9.74)mm;18例(64.3%)可见心肌毛玻璃样改变,呈颗粒样强回声(表2及图1)。

对28例CA患者中的7例行CMR检查,结果全部显示双房扩大、左室(或合并右室)室壁增厚,收缩活动减弱、舒张功能不同程度受限伴弥漫性延迟强化征象,延迟强化可以为颗粒样、絮状或斑片状。

表2 28 例CA患者UCG测量结果

ARD:Aortic root diameter; LAD:Left atrial diameter; LVDD:Left ventricular end-diastolic dimension; LVSD:Left ventricular end-systolic dimension; IVST:Interventricular septal thickness;LVPWT:Left ventricular posterior wall thickness; LVEF:Left ventricular ejection fraction.

A:Long axis section;B:Short axis section.UCG shows varying degrees of ventricular septum thickening.Ground glass changes were visible and hyper-echoic granular.

图1 心肌淀粉样变性患者心超

Fig 1 Ultrasound cardiogram images of CA patients

图2所示为1例典型CA患者CMR表现,电影MR示左室收缩功能减弱,左心房及左心室可见增大。图2A、2B提示左/右室壁肥厚,以左室为主,室间隔舒张末期厚度达16 mm。图2C、2D提示延迟强化,示左室各段心肌内广泛条状且透壁延迟强化,右室壁及心房壁亦可见强化。心包及两侧胸腔可见积液。右心室前壁心包增厚。

病理活组织检查 对28例CA 患者均进行了病理活组织检查,其中心肌内膜活检1例,腹壁脂肪活检1例,骨髓活检9 例,肾脏穿刺活检5例,皮肤黏膜活检1例,舌体活检2 例,胃镜活检1例,胸膜穿刺活检2例,支气管镜活检3例,肝脏活检1例,甲状腺活检1例,肝脏活检1例。检查结果均显示为HE 染色粉染物质沉积,刚果红染色阳性,偏振光下呈苹果绿双折射。

CA患者治疗情况 28例CA患者中12例接受化疗,应用马法兰联合泼尼松(MP方案)或联合万珂的化疗方案,剂量、疗程均不完全相同,其余16例患者放弃治疗自动出院。

A and B (different sections) shows hypertrophy of the left and right ventricular wall,mainly the left ventricular wall,and the thickness of end-diastolic ventricular septal reached 16 mm.C and D (different sections) shows the delayed enhancement of the myocardial,mainy the left ventricle (extensive delayed enhancement in a strip type or transmural),also involved of the right ventricular and atrial wall.

图2 CA患者的CMR

Fig 2 CMR images of CA patients

讨 论

CA主要表现为淀粉样蛋白沉积心脏,在临床上分为免疫球蛋白轻链淀粉样变性(immunoglobulin light chain amyloidosis,AL)型、遗传性淀粉样变、继发性淀粉样变和老年系统性淀粉样变等类型,由不同的淀粉样蛋白沉积所致。浸润部位常包括心房肌、心室肌、心脏瓣膜、心脏传导系统等。大量持续的淀粉样蛋白沉积,导致心肌细胞代谢、钙离子转运、受体调节的异常以及细胞水肿,从而引起心肌肥厚、心肌顺应性下降[3]。还有研究证实,循环中免疫球蛋白轻链本身亦可直接损害心脏的舒张功能[4]。

本研究纳入28例CA患者,其中男性25例 (86.9%),女性3例(13.1%),男性比例超过女性,与其他男女无显著差别的报道有差异,可能纳入例数较少所致。本研究患者平均年龄(59.7±10.8)岁,符合老龄人群患病率高的特点。

大量研究表明,CA临床表现以充血性心力衰竭为主(57.3%),常见病状体征依次为胸闷、气促、双下肢水肿、肝大、胸痛等。本研究中28例患者表现出的临床特征与此类似,78.6%的患者表现有胸闷气促、60.7%有肾功能不全的表现、42.9%有消化道症状(包括纳差、恶性、呕吐、腹痛泻、黑便等)、25%有双下肢水肿,其余少数病例还出现心包积液、乏力、黑曚、晕厥、舌头肥大、胸痛、皮疹、四肢神经末梢麻木。可见CA患者的主要临床特点表现为心功能不全引起的胸闷气促、肾功能和消化道功能障碍,本研究患者NT-proBNP几乎100%升高。当临床遇到患者同时具有这些临床表现并排除其他病因引起的心功能不全时应考虑CA的可能性。主要因为CA患者除了心脏器官受累严重,常同时合并心外器官的系统性损害,最常受累的就是肾脏及消化道[4]。本研究实验室检查中不同患者免疫球蛋白κ轻链及免疫球蛋白λ轻链异常水平不一致,可能与本研究资料缺失、患者淀粉样变性的类型及机制有关。

当CA患者的心脏传导系统受累时,会引起多种类型的心律失常,其总发生率可达到45.1%。本研究显示,肢体导联低电压(32.1%)和胸前导联R波递增不良(21.4%)最为常见,原因可能是淀粉样物质浸润干扰了心室壁内电传导。此外,28例CA患者中,还可见到病理性Q波(14.3%)、房性早搏(10.7%)、室性早搏(10.7%)、T波改变(10.7%)、房颤(10.7%)、房室传导阻滞(10.7%)等改变。国外一项大规模的有关心脏淀粉样变的心电图研究显示,46%的CA患者存在低电压现象,47%的CA患者存在假性坏死性Q 波,3%的CA患者存在严重房室传导阻滞,10%的CA患者存在房性心律失常[5],与本研究结果趋势基本一致。本研究心超及MRI提示左心室肥厚,但所有患者心电图却均未提示高电压或左心室肥厚,因而我们认为,肢体导联低电压是CA的特征之一,可以作为CA疑诊的启动特征。研究表明,当心电图表现为低电压,且心超证实合并左心肥厚,其诊断CA的敏感性可达到63%～80%[6]。

本研究发现,对28例CA患者进行UCG检查,其左室射血分数平均为51.19±10.06,说明CA患者心功能不全主要表现为左室射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)。78.6%的患者可见左房增大,平均大小为(48.2.±9.74)mm,这解释了这些CA患者中高达22%发生房性心律失常的原因。此外,还有64.3%的CA患者可见心肌毛玻璃样改变,呈颗粒样强回声,可以认为是CA的特征性改变。研究报道该特征对于CA诊断的敏感性可达87%,特异性达81%[7]。这种心肌颗粒状回声经活检证实是心内膜心肌淀粉样物质和胶原物质沉积所致[8]。

本研究对7例患者进行了CMR检查,结果显示患者全部存在双房扩大、左室(或合并右室)室壁增厚,收缩活动减弱、舒张功能不同程度受限伴弥漫性延迟强化征象,延迟强化可以为颗粒样、絮状或斑片状。研究报道,CMR对CA的诊断敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别达到80%、94%、92%和85%[7],显示了CMR在CA诊断中的重要价值。影像学活检在CA早期诊断中的价值随着技术的提升,正显示出越来越高的优越性。

此外,虽然本研究28例患者均经过全身不同部位活检病例证实存在淀粉样变性,结合临床、实验室辅助检查综合确诊为CA,但作为金标准的心肌活检却极少被采用。国外报道心肌活检病理检查阳性率可达72%～100%[9]。但心肌活检目前在国内存在取材风险高、手术费用低、多数患者不易接受,故而难以广泛开展。这也是为何在我院如此庞大病员量的背景下,7年仅确诊28例CA的原因,而心肌活检仅1例。幸而淀粉样变性多累及全身各个部位,故临床上还可以采取心肌外活检进行代替,再结合临床、实验室辅助检查进行综合确诊。其中腹壁脂肪抽吸操作简单、损伤小、费用低,患者较易接受,是目前更加可行的方法,但其活检阳性率较低,仅为70%～80%[10]。

本研究分析了28例CA患者确诊后的治疗情况,其中12例接受化疗,应用马法兰联合泼尼松(MP方案)或联合万珂的化疗方案,但是治疗剂量、疗程均不完全相同,其余患者都放弃治疗自动出院。这显示了中国CA患者早期治疗的严重不足,需要心脏科和血液科等其他专科医生共同努力,以提高CA患者早期治疗率和依从性,从而改善CA患者的预后。

我们建议,对于首诊医生,CA患者的临床表现特征、心电图特征是初筛CA的简便且有效的方法,结合UCG和心脏增强MRI检查往往可以进一步明确诊断。对于不愿或没有条件进行心肌活检的患者,心脏外活检可以作为诊断不明的补充手段。CA预后极差,目前无论采用何种治疗方法,即使心脏移植后,CA患者死亡率仍然较高[11]。故而对于CA患者早期诊断、早期治疗意义重大。通过本研究发现28例中患者确诊淋巴瘤1例,浆细胞病1例,多发性骨髓瘤4例,合并血液科疾病约占所有患者的21.4%,特别是多发性骨髓瘤。故心脏科和血液科等其他专科医生需共同努力提高CA患者早期治疗率和依从性,从而改善CA患者的预后。

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Clinical and imaging characteristics of 28 patients with cardiac amyloidosis

SHEN Fei-yan▲, HU Jia-lu▲, LI Yin-liang, LU Dan-bo, YAN Yan△

(DepartmentofCardiology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Objective To analyze the clinical and imaging characteristics of patients with cardiac amyloidosis (CA). Methods Clinical data of 28 patients confirmed by biopsy as CA from Zhongshan Hospital,Fudan Univeusity during 2008 and 2014 were retrospectively analyzed.Clinical manifestations,data of electrocardiogram (ECG),echocardiography (UCG) and cardiac magnetic resonance (CMR) were collected for the evaluation. Results The CA patients presented a variety of clinical manifestations and could affect multiple systems.Low voltage in limb leads and poor R wave progression in precordial leads were frequently observed on ECG.UCG showed varying degrees of ventricular septum thickening,ground glass changes and hyper-echoic granular.CMR revealed thickening of the left ventricular (or combined with right ventricular) wall.Contractile activity weakened and diffuse delayed enhancement.One of the 28 patients died for heart failure during the hospitalization due to rapid progressed heart failure.Twelve patients were treated with chemotherapy,while the other patients dropped treatment.Conclusions Clinical manifestations of CA patients lack of specificity on clinical manifestation.For unexplained heart dysfunction,CA can be diagnosed by biopsy of exocardial tissue in combination with ECG,UCG and CMR.

amyloidosis; myocardium; clinical characteristics; prognosis

R542.2

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2016.06.009

2016-05-04;编辑:张秀峰)

▲SHEN Fei-yan and HU Jia-lu contributed equally to this work

△Corresponding author E-mail:yan.yan@zs-hospital.sh.cn