母代肥胖对子代的影响及其机制的研究进展

杨 天(综述) 刘晟骅 胡梦博 张立旻 姜昊文(审校) 丁 强

(复旦大学附属华山医院泌尿外科-复旦大学泌尿外科研究所 上海 200040)



母代肥胖对子代的影响及其机制的研究进展

杨 天(综述) 刘晟骅 胡梦博 张立旻 姜昊文△(审校) 丁 强

(复旦大学附属华山医院泌尿外科-复旦大学泌尿外科研究所 上海 200040)

超重和肥胖是影响现代人健康的一个重要因素。高脂高糖饮食和不健康的生活习惯是导致成人肥胖的主要原因,而近年来许多研究提示母代肥胖及相关的代谢紊乱也会影响其子代,提高子代罹患肥胖、糖尿病、哮喘,心血管等疾病的概率。本综述总结了这一过程发生的相关机制,包括一氧化碳(nitric oxide,NO)和前列腺素途径、高血糖症和胰岛素抵抗、活性氧(reactive oxygen species,ROC)的产生、脂毒性以及瘦素对下丘脑摄食中枢的调节作用。

母代肥胖; 子代; 影响机制

超重和肥胖是影响现代人健康的一个重要因素。截止至2010年,全球有15亿人超重,5亿人肥胖,而其中4 300万是小于5岁的儿童,按照这个趋势,预计2030年会有21.6亿人超重,11.2亿人肥胖[1]。此外,流行病学资料还发现20至39岁女性的肥胖比率明显高于同年龄群的男性[2]。尽管高脂高糖饮食及不健康的生活习惯是导致成人肥胖的主要原因,近年来许多研究提示母代肥胖及相关的代谢紊乱也会影响其子代,如Lee等[3]研究了1950年至1976年为第一胎出生的18 873名新生儿,发现母代肥胖会增加子代成年后心血管事件的发生率,在一项针对11 006名孕妇的研究中也得到类似的结论[4]。Hussen等[5]在一个大样本队列研究中发现母代肥胖会增加子代患1型糖尿病的概率。Derraik等[6]研究了26 561对母女,提出母代肥胖还会导致其女儿肥胖。此外,一项对108 312个样本的荟萃分析发现,母代肥胖也是子代罹患哮喘等呼吸系统疾病的危险因素[7]。子代的精神系统疾病也被发现与其相关[8]。在动物实验中同样表明,妊娠期肥胖及高能量饮食的母亲,其子代患高血压、肝脏疾患、胰腺脂肪浸润及代谢性疾病的可能性也会有所提高[9-12]。

胎儿在围产期,包括母代妊娠期和哺乳期,其与外界的联系主要是通过母体。 在分娩前,胎儿完全生活在母体的羊水中,并通过脐动静脉、胎盘从母体获取营养,母体的内在环境与胎儿密切相关。又由于胎儿在分娩前各系统器官的发育处于不成熟阶段,对于外界环境因素较为敏感,此时母体宫内环境的变化可能对胎儿造成影响,增加或降低其在出生后及成年后对某些疾病的易感性。 而当胎儿分娩后,在哺乳期其仍然主要是通过母体的乳汁获得营养,此时母体仍然是胎儿接触并联系最为密切的外界因素,母体的环境变化仍可能影响其在幼年及成年后对某些疾病的易感性[13]。母代肥胖,尤其是在妊娠期间高脂高糖饮食及其导致的体重明显增高,会影响母体的糖代谢变化,进而造成多种病理学改变,使子代成年后更倾向于发生代谢异常[14-15]。此外,母代身体质量指数(body mass index,BMI)的升高同样也会增加母代及子代产科并发症的发生,Ovesen等[16]对369 347位孕妇进行研究后发现巨大胎儿的比例随着母亲BMI的升高而递增,而母代BMI与子代先天畸形的关系也有多篇文献报导[17-18]。相对地,妊娠期间保持正常体重或适量减少体重的母亲,其子代心肌标志物水平相比肥胖母亲的子代明显下降[17,19-21]。

近几年,母代肥胖对子代影响的研究逐渐成为了研究热门,Herring等[22]综述了母代肥胖与子代肥胖和糖尿病的关系,Ojha等[23]则进一步论述了相关的代谢过程及分子机制,但目前的综述多为从某一个疾病入手,很少探讨疾病与疾病之间的内在机制关联。本综述从机制角度切入,在分子层面探讨母代肥胖对胚胎早期发育发展及子代的影响,希望能够找到一些共同的分子通路,为临床预防和治疗提供理论依据。

机制研究进展 关于母代肥胖对子代产生相关影响的原因,多项动物学研究中已经部分阐明了一些机制。多细胞生物在发育的过程中,细胞会受到一个短暂的刺激,继而改变其基因编程,从而分化成另一种细胞[16],即使在这种刺激去除后很长一段时间内,细胞在之后多次的分裂中都保持相同的分化选择,这种现象称之为“细胞记忆”[24]。肥胖孕妇的宫内环境为一些致病因素的相互作用提供了一个适宜的场所,这些致病因素通过干扰发育过程中的关键节点,改变细胞正常分化选择,从而造成产科并发症和错误遗传编程的发生。比如胎儿下丘脑摄食通路上的错误编程能够对其代谢和摄食活动造成持续影响,使子代在发育过程及成年后更倾向于罹患一些代谢性疾病如糖尿病、肥胖等,而这种影响甚至可以持续至第三代[11,16]。

一氧化氮(nitric oxide ,NO)途径与前列腺素途径 NO在前列腺素的生成中起到重要作用。NO的表达方式有两种,一种是在血管内皮细胞内,由内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase ,eNOS)组成性表达,另一种需先通过细胞因子、脂多糖和其他免疫原激发后,由免疫细胞中的诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)诱导表达[25]。NO可以激活含有血红素的酶如环氧合酶1和2(cyclo-oxygen-ase-1 & 2,COX-1 & COX-2),而COX-1和COX-2可以通过多种反应将花生四烯酸转化为不同类型活跃的前列腺素,因此NO可以促进不同组织中前列腺素的合成[26]。

在正常胚胎发育的过程中,前列腺素和NO在一些关键的环节都起到了重要的作用。前列腺素,尤其是前列腺素E2,会影响卵泡的成熟和排卵过程,而NO也参与了卵母细胞的成熟、排卵、受精和着床[27]。前列腺素和NO产生过少会对胚胎发育和心血管形成造成不良影响。研究发现,NO可以激活血管平滑肌内的鸟苷酸环化酶,使环鸟苷酸生成增加、游离钙离子浓度降低,从而使血管平滑肌舒张、血管扩张[28]。因此对于胚胎而言,NO可以保障胎盘有充足的血流灌注。而肥胖状态会增加体内氧化性低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein,oxLDL)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的含量[29-30],它们能够缩短eNOS信使RNA的半衰期,从而抑制eNOS的表达[31]。此外,如果孕妇存在胰岛素抵抗,则蛋白激酶Cβ会被激活,进而抑制了磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)和eNOS的活性和表达[31-32]。这两方面均会使NO的分泌减少,抑制前列腺素的功能,使胎盘血管舒张受限,血管阻力增高,胎盘灌注降低,影响胎盘与母体之间气体和营养物质的交换,最终影响胚胎发育,增加子代罹患心血管系统疾病的概率。

高血糖症与胰岛素抵抗 葡萄糖是胚胎最基本的能量来源,孕妇血糖水平的波动会对胎儿和胎盘的发育造成不良影响[20,33]。研究表明孕妇的血糖水平与其子代的体型和肥胖相关[34]。孕妇过高的血糖、高血糖症或妊娠期间肥胖被认为是造成胎儿畸形和发育异常的主要原因之一[17-18,35]。

在妊娠开始的第1～3个月和第7～9个月间,由于胰岛素敏感性下降,孕妇胰岛素的分泌量会增加至正常人的2倍,以适应妊娠期的需要,之后会引起生理性的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。这对于普通孕妇来说是一个正常的生理过程,它可以通过抑制母体对葡萄糖的利用来保证胎儿成长所需的葡萄糖水平[21]。然而对于肥胖的孕妇,由于其本身就会产生过量的胰岛素而出现胰岛素抵抗,这一过程便会造成孕妇的高血糖症[36]。有关高血糖对孕妇和胎儿影响的机制,目前多数学者认为由于与胰岛素相比,葡萄糖较容易通过胎盘,因此妊娠期高血糖的母亲,葡萄糖会持续经胎盘到达胎儿体内,引起胎儿的高血糖,高血糖能够刺激胎儿胰岛 β细胞分泌胰岛素,导致高胰岛素血症,最终造成胎儿的胰岛素抵抗,氨基酸转移系统被活化,抑制脂肪分解,促进蛋白质合成,增加胎儿体内脂肪堆积和蛋白质储存,导致巨大儿的发生[37]。此外,胎儿生长发育的加速还会增加器官耗氧量,延迟胎肺成熟,使胎儿出现宫内缺氧、新生儿呼吸窘迫综合征等问题[38]。

高脂饮食在肥胖诱导的胰岛素抵抗中起到了重要的作用。机体中TNF-α,iNOS及白介素6(interleukin-6,IL-6)主要是由脂肪组织巨噬细胞来表达的[39]。由于肥胖和高脂饮食的存在,过多的游离脂肪酸与巨噬细胞上的先天免疫受体Toll样受体4结合[40],使脂肪细胞分泌较低水平的TNF-α,反过来促进了前脂肪细胞、内皮细胞单核细胞趋化蛋白-1 、IL-6,TNF-α、iNOS、C反应蛋白以及可溶性细胞间黏附分子的释放[41-42],这些分子进一步诱导了促炎和促氧化的发生,促炎信号进而通过抑制胰岛素信号造成了胰岛素抵抗。也有研究认为TNF-α可以通过削弱胰岛素受体上酪氨酸的磷酸化,促进胰岛素受体底物1的磷酸化过程,从而直接降低脂肪细胞的胰岛素敏感性[43]。同时,TNF-α还可以通过激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和以及提高环磷酸腺苷(cyclic AMP,cAMP)水平来促进人分化脂肪细胞的脂溶过程[43],这在高血糖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢综合征的发生发展中起到重要的作用[40,42]。此外,脂肪细胞还会分泌血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血管生成素等多种生脂和生血管因子,这些因子促进了新生血管的形成,加固了脂肪血管系统,从而进一步提高了游离脂肪酸和细胞因子的水平,使肥胖、高血糖症和胰岛素抵抗得以继续恶化[44]。

瘦素与下丘脑摄食中枢 大量动物实验表明,母代肥胖和高脂饮食可引起子代神经内分泌系统的改变,这种改变主要集中在控制食欲、代谢和能量消耗的部分,通过下丘脑的弓状核(arcuate nucleus of hypothala mus,ARH)和下丘脑室旁核(paraventricular hypothalamic nucleus,PVH)神经元网络进行复杂调控。其中最重要的部分是在弓状核中负责分泌阿黑皮素原(proopiomelanocortin,POMC),神经肽Y(neusopeptide Y,NPY)和共表达刺鼠基因相关蛋白(agouti gene-related protein,AGRP)的神经元[36]。POMC可以通过产生α-黑素细胞刺激激素有效降低食欲,而NPY/AGRP神经元则可以促进食欲,引发摄食行为[45]。母代肥胖的子代,其NPY/AGRP神经元表达上升而POMC表达下降,导致了下丘脑摄食通路长期不平衡以及持续的食欲过盛。

瘦素在这一过程中起着核心的作用[46]。瘦素主要由脂肪组织产生,也可由人胎盘、乳腺(尤其是在哺乳期的早期阶段)等组织产生。瘦素有许多生物学功能,本文主要关注瘦素对于下丘脑的作用及其改变食欲和食物摄入量的过程。瘦素可以通过抑制NPY/AGRP神经元活性并加强POMC神经元活性来减少饥饿感[46]。而研究发现,肥胖大鼠的新生子代体内会出现一个明显的瘦素激增,导致中枢性的瘦素抵抗,减弱了对NPY/AGRP神经元的抑制,并对ARH、PVH等下丘脑功能区造成永久影响[47]。这可能是导致子代食欲过剩和肥胖的主要原因。

瘦素对NPY/AGRP和POMC神经元活性调节的本质可能与下丘脑启动子区域DNA甲基化模式的改变有关[48]。在一项动物研究中发现,在围产期营养过度的母鼠,其子代小鼠NPY的启动子甲基化水平较低而POMC的启动子甲基化水平较高,而这些小鼠在成年后相比对照组更容易患肥胖、胰岛素抵抗和心血管疾病[49]。还有研究发现,母代高脂饮食所诱导的甲基化状态改变可以遗传到之后至少两代的小鼠[50]。

活性氧(reactive oxygen species,ROS) ROS是生物有氧代谢过程中的一种副产物,包括氧离子、过氧化物和含氧自由基等,低水平的ROS有利于蛋白合成,而过高的ROS水平则会对线粒体和DNA结构造成损坏[51]。高血糖症会引起线粒体中的ROS慢性增长,造成线粒体DNA损伤、功能下降,甚至细胞损伤和凋亡[52-53]。ROS可以通过改变蛋白质中心(如Ryanodine受体关键位置上的巯基),直接影响其收缩功能,并通过氧化Ca2 +-ATP酶抑制肌浆网L型钙通道对Ca2 +的吸收利用[54]。ROS还可以激活酪氨酸激酶、GTP结合蛋白、蛋白激酶C和MAPK等多种与心肌肥大相关的信号激酶和转录因子,从而刺激心肌细胞生长和基质重建的下游信号通路,影响心肌的发育和功能[52-54]。

人类和动物研究中均发现,肥胖孕妇子代的心血管疾病患病率与正常妊娠相比有明显的增高[55-57]。在子宫内,ROS可直接刺激胚胎心脏成纤维细胞和心肌细胞的增殖[58-59]。心脏成纤维细胞占成人心脏细胞总数的三分之二[60],它可以提高纤维蛋白、胶原蛋白等细胞外基质蛋白的分布,诱导间质纤维化,增加心肌被动刚度,从而导致心脏功能障碍[61]。ROS也可以通过间接方式影响心肌发育和功能。在成人心脏中,ROS可以刺激炎性因子,激活心肌基质金属蛋白酶,从而促进心室重塑[52]。此外有研究发现[62],在体外培养的大鼠胚胎中添加可清除ROS的超氧化物歧化酶后,高血糖对大鼠的致畸作用明显减少。也有研究认为,ROS能够以中间体的方式作用于血管紧张素II受体1,促进血管紧张素II诱导心肌肥厚和心肌成纤维细胞增殖[63]。

脂毒性 在妊娠过程中,肥胖女性的脂肪会更多地累积在上半身,而苗条女性的脂肪则更多地累积在下半身[54-55]。脂肪的分布又与内脏脂肪代谢异常有关,上半身的脂肪更容易分解,产生大约60%的循环游离脂肪酸,相比之下,下半身脂肪产生的游离脂肪酸只占了循环游离脂肪酸的15%～20%[64]。肥胖状态会抑制脂肪酸摄取,增加脂肪分解、炎症细胞浸润以及脂肪因子的分泌[65]。多余的脂肪酸于是进入血液积聚在组织器官(心、肝、肌肉),导致脂毒性的发生[66]。当细胞难以处理胞内过多的脂肪酸时,便会发生细胞干扰,如脂肪酸发生过氧化产生ROS,细胞膜磷脂的破坏以及神经酰胺信号和胆固醇含量的变化[67]。血脂水平升高和氧化应激会导致过氧化脂质、氧化脂蛋白和氧化型胆固醇等有害物质的产生[65]。此外,与ROS类似,游离脂肪酸可以直接抑制NO的生物利用度[31],激活还原型辅酶Ⅱ氧化酶和电子传递链产生过氧化物,进而损害线粒体等细胞的细胞结构[68]。

脂毒状态下产生的氧化型胆固醇会对胎盘的发育和功能产生一定影响[64]。人胎盘上能够表达肝X受体α,β以及过氧化物酶增殖物激活受体γ,而ox-LDL中含有较多的氧化型胆固醇和磷脂氢过氧化物衍生物,可为这两个受体提供配体[69]。在一项对绵羊进行的动物实验中发现,母羊妊娠中期的肥胖会增加胎盘上脂肪酸转运蛋白的表达,升高胎羊血三酰甘油水平,增强炎症信号通路以及细胞因子表达[70]。在临床研究中同样发现,肥胖妊娠的孕妇和胎儿血液中的胆固醇及三酰甘油浓度显著高于正常妊娠的孕妇和胎儿[71]。过多的游离脂肪酸和脂毒性会诱导级联反应,影响细胞记忆,并通过NO途径、ROS等方面对胎儿发育过程产生不良影响。

结语 孕期肥胖对母亲和孩子都是明确的危险因素。尽管不良的饮食和生活方式是成人肥胖的主要原因,越来越多的证据表明,成人肥胖和相关疾病的发病原因也许可以追溯到其胚胎发育期和出生早期。本文综述了这一过程发生的相关机制,包括高血糖症、胰岛素抵抗、NO和前列腺素途径、ROS的产生、脂毒性以及瘦素对下丘脑摄食中枢的调节作用。这些过程会影响胎儿发育,引起胎盘、心血管、肌肉骨骼、神经系统和代谢系统的发育异常(图1)。目前已经进行了大量的动物实验来研究母代肥胖对子代的影响及机制。研究表明,通过减少胎儿肥胖相关因素的暴露,能够显著降低儿童及成年后患肥胖和相关代谢性疾病的风险。因此,肥胖女性在怀孕前应当建议其减少体重,同时在怀孕期间也要控制饮食和体重。

虽然临床实验有利于进一步的机制研究,但由于临床实验存在其伦理和实际操作的困难性,不适合全面开展。因此今后需要继续深入研究分子之间的相互关系,寻找更有效的治疗和行为干预方式,以防止肥胖和相关疾病的代际循环。

ROS:Reactive oxygen species; NO:Nitric oxide.

图1 母代肥胖对子代的影响及相关机制

Fig 1 The influence from maternal obesity to offspring and its mechanisms

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Research progress in the mechanisms of influence from maternal obesity to offspring

YANG Tian, LIU Sheng-hua, HU Meng-bo, ZHANG Li-min, JIANG Hao-wen△, DING Qiang

(DepartmentofUrology,HuashanHospital,FudanUniversity-InstitueofUrology,FudanUniversity,Shanghai200040,China)

Overweight and obesity are seriously impacting the whole population nowadays.Though high-fat or high-sugar diet and an unhealthy life style are the main causes of obesity in adult,recent researches suggest that maternal obesity and related metabolic disorders may affect the offspring,resulting in diseases like obesity,diabetes,asthma and cardiovascular symptoms.This review summarized some mechanisms of influence from maternal obesity to offspring including arachidonic acid-prostaglandin pathway and nitric oxide pathway,hyperglycaemia and insulin resistance,reactive oxygen species,lipotoxicity,and the effect of leptin to hypothalamus.

maternal obesity; offspring; influence mechanisms

国家自然科学基金(81272835)

R151.2

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2016.06.017

2015-10-20;编辑:张秀峰)

△Corresponding author E-mail:haowenjiang_urol@126.com

* This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81272835).