脂类代谢及炎症反应基因与缺血性脑卒中研究进展

冯慧琼， 张红宇

(包头医学院第一附属医院，内蒙古包头 014010)



脂类代谢及炎症反应基因与缺血性脑卒中研究进展

冯慧琼， 张红宇

(包头医学院第一附属医院，内蒙古包头 014010)

缺血性脑卒中包括脑梗死和短暂性脑缺血发作等脑血管病，是由多种环境因素和基因因素共同作用导致的疾病，已经被证实的环境危险因素包括年龄、高血压、糖尿病、高脂血症和吸烟，另外有证据显示缺乏运动和肥胖与脑血管疾病相关。然而，仍有35 %以上的患者并不伴有上述危险因素。在人类基因组计划完成后，从基因水平阐述缺血性脑卒中的发病机制已经成为医学界关注的焦点。动脉粥样硬化是缺血性脑卒中等脑血管疾病的主要病理基础，而脂类代谢产物参与动脉粥样硬化的形成过程，同时炎症反应在动脉粥样硬化的发生、发展及最终形成过程中起重要作用，因而也对缺血性脑卒中有十分重要的影响。下面就脂类代谢相关基因、炎症反应相关基因与缺血性脑卒中的关系做一综述。

1 脂类代谢相关基因

1.1 屏氧酶(paranoxonase，PON) PON又名对氧磷酶，PON家族包含PON1、PON2和PON3三个成员，位于染色体7q21.3-22.1。在PON家族中，最受关注的为PON1，PON1的两个常见的遗传多态性位点为192 Q/R和55 L/M。研究证实，PON1 192 Q/R基因多态性是PON1活性的决定因素，在日本人群中，192 Q/R基因多态性与脑梗死具有显著相关性。Voetsch等[1]得出相同结论，认为PON1的192位点R等位基因为缺血性脑卒中的独立危险因素。然而就该基因的192位点等位基因与脑梗死的相关性亦存在不同观点，有研究表明PON1等位基因和基因型分布与缺血性脑卒中无明显相关性。卢燕等[2]研究认为PON1基因55位点多态性与缺血性脑血管疾病可能无关。以上不同的研究结果可能与取样标本数量、统计学方法、调查方法以及种族差异有关。

1.2 载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE) ApoE基因含有4个外显子及3个内含子，位于19q13,第4外显子存在大部分蛋白编码序列，研究认为外显子4可能为缺血性脑卒中的危险因素，外显子2和外显子4是动脉血栓性脑梗死的危险因素。有关meta分析研究表明，外显子4可能为脑梗死的易感因子，而外显子3具有保护性。周正艳等[3]研究发现，ApoE外显子2/4基因型与脑梗死有关,外显子4可能为脑梗死的易感因子，而外显子2则为保护因子，同时，apoE基因多态性影响血脂水平。而Cerrato等[4]则认为ApoE基因与缺血性脑血管疾病无明显相关性。

1.3 载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB) ApoB有28个内含子及29个外显子，为低密度脂蛋白的重要组成部分，位于2p23-24。有实验证实，在颈动脉斑块的缺血性脑血管病患者中，ApoB 7673位点T等位基因频率较高。刘宝琼等[5]在对长沙地区汉族人群ApoBG12669A、C7673T多态性与脑梗死关系研究中发现，12669位点A等位基因可能与湖南长沙地区汉族人群缺血性脑卒中存在相关性。

1.4 脂蛋白脂酶(lipoprteinlipase，LPL) LPL含有10个外显子以及9个内含子，位于8p22，研究较多的是Pvu Ⅱ、Hind Ⅲ和Ser447Term多态性。有研究认为Hind Ⅲ可能与缺血性脑卒中相关，而PvuⅡ与其无关。研究表明，447Term降低85岁以上老年人患缺血性脑卒中的风险，对腔隙性脑梗塞有一定影响。Baum L等[6]认为Ser447Term的作用因人而异，其多态性与女性群体患病具有相关性。

1.5 三磷酸腺苷结合盒转运子1(ATP binding cassette transporter 1，ABCA1) ABCA1基因是一种脂蛋白基因，位于9q31，长度为149 kb，含50个外显子和49个内含子。近年来研究发现，ABCA1基因的单核苷酸多态性已超过100多种。有研究显示，ABCA1的R219K基因多态性可能是脑梗死的低危遗传标记。邓可等[7]也报道基因ABCA1 R219K基因多态性与腔隙性脑梗存在相关关系。陈卫荣等[8]通过对279例脑梗患者及351例健康患者进行研究，认为ABCA1 R219K基因多态性与脑梗死合并Ⅱ型糖尿病无明显关系。薛偕华等通过实验证实，在中国福建汉族人群中ABCA1基因V825I多态性与腔隙性脑梗塞合并高血压有相关性[9]。

2 炎症反应相关基因

2.1 5-脂氧合酶激活蛋白(5-lipoxygenase activating protein，ALOX5AP)基因 ALOX5AP是5-脂氧合酶激活蛋白的编码基因，5-脂氧合酶激活蛋白是白三烯合成的关键调控因素,白三烯在动脉粥样硬化中起重要作用。ALOX5AP包含5个外显子及4个内含子，位于染色体13q12.1，有研究表明，通过基因扫描方法对ALOX5AP基因上的22个单核苷酸位点多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)进行研究，得出结论为SG13S114、SG13S100与脑梗死关系最为密切。还有研究结果显示，SG13S106A/G、SG13S89A/G的基因型和等位基因型与白种人的脑梗死发病相关。然而，何颖蕾等[10]通过聚合酶链反应限制性片段长度多态性分析法，得出ALOX5AP基因SG13S114基因多态性与缺血性脑卒中没有明显相关性，同时认为A等位基因不是易感基因，这种不同结论的产生可能与人种不同有关。

2.2 白介素-4(Interleukin-4，IL-4)基因 人IL-4基因存在多个多态性位点，有关C590T+33T的报道较多。虽然IL-4与动脉粥样硬化形成有关，但其基因多态性与缺血性脑卒中相关性研究较少。有报道表明IL-4 C590T是美国白种人血栓形成性脑梗死独立预知因子。还有研究认为IL-4 590T等位基因与血清IL-4水平升高有关，但是认为IL-4 C590T与缺血性脑梗死无明显相关性。同年，另一个研究认为IL-4C+33T等位基因与血清IL-4高水平有关，而IL-4C+33T与湖南地区汉族人缺血性脑卒中无明显相关性[11]。

2.3 白介素-6(Interleukin-6，IL-6)基因 IL-6基因含有5个外显子及4个内含子，位于7p21，通过实验发现，IL-6 174 G/C多态性在西方国家与脑缺血具有明显相关性，刘东芳等[12]通过研究认为IL-6基因572 C/G基因多态性与缺血性脑卒中具有相关性，C等位基因为常见基因，IL-6 174G/C基因多态性可能与唐山地区汉族人群脑梗死发病无关[13]。还有研究认为，中国湖南地区汉族人群中，IL-6基因572多态性与脑梗塞相关，G等位基因可能为缺血性脑卒中的易感基因。

2.4 C反应蛋白(C-reaction protein ,CRP) CRP是反映机体炎症状态的敏感指标。CRP基因定位在lq21-q23，长2.5 kb，由2个外显子和1个内含子组成，研究发现CRP 1919T等位基因增加缺血性脑卒中的发病风险，CRP 2667C等位基因和CRP 3872A等位基因携带者血浆CRP水平在白种人中较低，心血管疾病死亡率下降，CRP 790T等位基因为心肌梗死的易感基因。Ben等[14]认为CRP基因717位点AG型和GG型携带者在缺血性脑卒中急性期血浆CRP明显升高，而AA基因型携带者的CRP水平降低，在脑卒中急性期G等位基因携带者的血浆CRP水平明显增加。

综上所述，脑梗死的发病及预后与多种因素有关，是多因素复杂作用的结果。缺血性脑卒中为多基因遗传性疾病，有多个候选基因；由于存在环境因素、遗传因素、种族差异及地域差异，致使研究结果可能存在差异；另外，抽样误差亦为不可忽视的原因。缺血性脑卒中是老年人的常见病、多发病，致死率和致残率均较高，严重危害人类健康。同时，在缺血性脑卒中发病过程中，基因与基因、基因与环境因素之间的交互作用亦具有重要意义，发现和确定易感基因，对于脑卒中的预防、早期诊断和治疗具有重要作用。

[1] Voetsch B,Benke KS,Damasceno BP,et al.Paraoxonase 192 Gln-Arg Polymorphism: an independent risk factor for nonfatal arterial ischemic stroke among young adults[J].Stroke,2002,33(6):1459-1464.

[2] 卢燕,范学文,杨笑,等.对氧磷酯酶-1 L/M 55位点基因多态性与缺血性脑卒中关系的研究[J].宁夏医学杂志,2009,31(4):327-329.

[3] 周正艳,符喜南,苏庆杰,等.海南黎族ApoE基因多态性与脑梗死的关系[J].重庆医学,2009,38(22):2822-2824.

[4] Cerrato P,Baima C,Grasso M,et al.Apolipoprotein E polymerphism and stroke subtypes in an Italian cohort[J].Cerebrovasc Dis,2005,20(4):264.

[5] 刘宝琼,张乐,杨期东,等.长沙地区汉族人群apoB基因多态性与脑梗死的关系研究[J].脑与神经疾病杂志,2009,17(1):1-4.

[6] Baum L,Ho Keung Ng,Ka Sing Wong,et al.Associations of apolipoprotein E exon 4 and lipoprotein lipase S447X polymorphisms with acute ischemic stroke[J].Clin Chem Lab Med,2006,44(3):274-281.

[7] 邓可,肖志杰,赵水平,等.ABCA1基因多态性与腔隙性脑梗死的关系[J].卒中与神经疾病杂志,2008,15(1):27-30.

[8] 陈卫荣,肖志杰,周中华,等.ABCA1 R291K基因多态性于脑梗塞合并2型糖尿病的关系[J].Stroke and Nervous Diseases,2014,21(3):136-138.

[9] 薛偕华,黄赛娥,吴加勇,等.ABCA1基因V825I多态性于腔隙性脑梗塞合并高血压病的相关性研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2012,10(2):163-165.

[10] 何颖蕾,朱敏,金笑平,等.ALOX5AP基因SG13S114A/T多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的关系.浙江大学学报,2009,38(8):630-633.

[11] 唐震宇,杨期东,冯秀丽,等.白细胞介素-4C+33T基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的关系[J].卒中与神经疾病,2009,16(1):11-14.

[12] 刘东芳,陈乃耀,王大力,等.唐山地区汉族人群脑梗死患者IL-6基因-572C/G多态性研究[J].细胞与分子免疫学杂志,2010,26(9):918-920.

[13] 刘东芳,陈乃耀,王大力,等.唐山地区汉族人群脑梗死患者IL-6基因-174G/C多态性研究[J].现代预防医学,2010,37(18):3419-3421.

[14] Ben Assayag E,Shenhar Tsarfaty S,Bova I,et al.Triggered C-reactive prtein (CRP) concentrations and the CRP gene-717A>G polymorphism in acute stroke or transient ischemic attack[J].Eur J Neurol,2007,14(3):315-320.

2016-01-28)