PAI-1、Fg与2型糖尿病合并下肢血管病变相关性的临床研究

陶 毅 赵 静 张 建

武汉市中医医院内分泌科，武汉 430014



PAI-1、Fg与2型糖尿病合并下肢血管病变相关性的临床研究

陶 毅 赵 静 张 建

武汉市中医医院内分泌科，武汉 430014

目的 探讨血浆纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、纤维蛋白原(Fg)与2型糖尿病(T2DM)合并下肢血管病变的相关性。方法 纳入T2DM无合并下肢血管病变(NODL)患者30例、T2DM合并下肢血管病变(DL)患者30例，另设健康体检者24例为对照组，检测3组空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、血脂、尿酸(UA)、PAI-1、Fg、腰围(WC)、体质指数(BMI)；通过彩色多普勒检测踝部动脉或胫后动脉以及肱动脉的收缩压，计算踝部动脉压与肱动脉压比值(ABI)，分析PAI-1、Fg与T2DM合并下肢血管病变的相关性。结果 与对照组相比，NODL组和DL组患者血浆PAI-1、Fg水平明显升高(P<0.05)；与NODL组比较，DL组PAI-1、Fg水平显著升高(P<0.05)，T2DM患者血浆PAI-1、Fg水平与ABI呈正相关(t分别为0.569和0.500，P分别为0.001和0.003)。结论 PAI-1、Fg水平升高可能与T2DM合并下肢血管病变相关。

纤溶酶原激活物抑制物-1；纤维蛋白原；2型糖尿病；下肢血管病变

下肢动脉病变是糖尿病患者足部疼痛破溃、坏疽乃至截肢的主要原因，糖尿病患者下肢动脉病变并发症的发病率为非糖尿病者的10倍[1]。全球范围内，10%～40%的糖尿病患者并发周围血管病变，其中约30%的5年病程患者以及约50%的10年病程患者最终因下肢血管病变发生病死[2-3]。糖尿病合并下肢血管病变的主要病理改变为动脉粥样硬化(AS)，当患者供血动脉狭窄>50%时，可以影响远端血流动力学[4]。目前认为AS形成中血浆纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、纤维蛋白原(Fg)发挥重要作用。本文旨在分析T2DM合并下肢血管病变患PAI-1、Fg的变化，为早期发现糖尿病合并下肢血管病变人群提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

搜集2014年6月—2015年6月于本科住院的T2DM患者60例，按照有无T2DM合并下肢血管病变，分为T2DM无合并下肢血管病变(NODL)组和T2DM合并下肢血管病(DL)组，每组30例。NODL组，其中男16例，女14例，平均年龄(54±13.6)岁，病程(5.4±4.4)年。DL组，其中男14例，女16例，平均年龄(53.6±11.5)岁，病程(5.6±4.7)年。另设门诊健康体检者24例为对照组。3组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断与纳入标准

参照1999年世界卫生组织(WHO)诊断T2DM的标准。

1.3 观察指标

1.3.1 人体学特征的检测 所有受试者测定身高、腰围(WC)、体重，计算体质指数[体重/身高的平方(kg/m2)，BMI]，测定指标均在空腹状态下进行。

1.3.2 生化指标测定 受检者空腹抽血，采用葡萄糖氧化酶法测定血糖(FBG)，采用电化学发光法测定空腹胰岛素(FINS)，采用酶试剂法检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，采用ELISA法测定血浆纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、纤维蛋白原(Fg)。

1.3.3 踝肱指数(ABI)的测定 采用彩色多普勒血流仪(西门子，Sequoia 512型)，测定踝部动脉收缩压与肱动脉收缩压比值(ABI)，0.9≤ABI≤1.4为正常，ABI<0.9或ABI>1.4为异常[5]。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 3组生化指标水平的比较

与对照组比较，NODL组与DL组患者血浆FBG、FINS、TC、TG、LDL-C、UA水平显著升高，而HDL-C显著下降(P<0.05)，但NODL组与DL组之间比较，差异无统计学意义。见表1。

表1 3组生化指标的比较

与对照组比较△P<0.05

2.2 3组WC、BMI测定

与对照组比较，NODL组患者BMI显著升高(P<0.05)，DL组患者WC、BMI水平显著升高(P<0.05)；与NODL组比较，DL组WC显著升高(P<0.05)。见表2。

2.3 3组血浆PAI-1、Fg水平、ABI测定

与对照组比较，NODL组和DL组患者血浆PAI-1、Fg水平显著升高，DL组ABI显著下降(P<0.05)，而NODL组ABI与对照组比较，差异无统计学意义；与NODL组比较，DL组患者血浆PAI-1、Fg水平升高更为明显，ABI下降也更为明显(P<0.05)。见表3。

表2 3组WC、BMI比较

与对照组比较△P<0.05；与NODL组比较▲P<0.05

表3 3组PAI-1、Fg水平、ABI的比较

与对照组比较△P<0.05；与NODL组比较▲P<0.05

2.4 相关性和多元逐步回归分析

以ABI为因变量，PAI-1、Fg、FBG、UA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、年龄、WC为自变量进行多元逐步回归分析，结果显示PAI-1、Fg、年龄、TC及HDL-C进入多元回归方程，表明PAI-1、Fg、年龄、TC、LCL-C及HDL-C是下肢血管病变的独立影响因素，其中，PAI-1水平与ABI呈正相关(t为0.569，P为0.001)，Fg水平与ABI呈正相关(t为0.500，P为0.003)。见表4。

表4 以ABI为因变量的多元回归分析

3 讨论

T2DM患者易合并大血管并发症，这与其引起动脉粥样硬化及血流动力学异常密切相关。纤溶系统是体内预防血栓形成的重要机制，纤溶系统因血管内血栓形成而迅速活化，PAI-1主要来源于动物内脏及皮下脂肪组织、血管内皮及肝脏，是体内重要的纤溶酶原活化抑制因子[6]。生理情况下，纤溶与抗纤溶处于动态平衡。一旦PAI-1作用增强或组织型纤溶酶原激活剂(tPA)作用减弱，则局部纤溶活性受抑制，易造成管腔狭窄，血流灌注不足，诱发血栓形成；巨噬细胞激活，趋化性增加，使得血管平滑肌细胞的移行和增殖能力加强。糖尿病患者血浆PAI-1水平升高，纤溶活性降低，这是糖尿病高凝状态的主要因素之一[7-8]。

高水平的血浆PAI-1是血管事件的重要危险因素，被认为是加速发生冠状动脉硬化的标志物。Fg即凝血因子1，是一种急时相蛋白，在肝细胞内合成，参与凝血过程，是血栓的主要成分。其水平对冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)具有独立的预后意义[9]。一方面，Fg的升高使血中蛋白含量增加，血浆黏度增加；另一方面，作为血浆中重要的凝血因子，Fg可诱导红细胞及血小板凝集并抑制纤溶。血浆Fg通过转化为不溶性降解产物纤维连接蛋白(Fn)后沉积于主动脉平滑肌表面和周围，刺激细胞增生，促进AS斑块灶的形成和发展[10]；大分子Fg及纤维蛋白的桥联作用提高血液黏性，增加血栓发生的危险性[11]。Fg不仅参与了凝血、血小板聚集等过程，也是与AS形成有关的一种低度炎症物质。

ABI现在作为诊断糖尿病周围血管病变的标准和筛选手段临床意义重大，在临床上ABI已经得到广泛运用，它不仅可预测糖尿病及非糖尿病患者的血管病变程度，对预测糖尿病患者冠心病严重程度也有帮助[12]。而ABI与血浆PAI-1、Fg水平的相关性目前研究较少。

本研究表明NODL组和DL组患者的PAI-1、Fg水平较正常人群明显升高，并且在合并下肢血管病变的糖尿病患者中，PAI-1、Fg水平升高更加明显，提示PAI-1、Fg水平升高可能是T2DM合并大血管病变的危险因素。本研究多元回归分析显示，T2DM患者的血浆PAI-1、Fg水平与ABI独立相关，表明T2DM患者存在动脉内皮细胞功能紊乱，PAI-1、Fg水平升高影响下肢血管硬化的发生发展，可作为发生大血管并发症的预测因子。在T2DM合并下肢血管病变的患者中PAI-1、Fg水平升高最为明显。

因此，检测血浆PAI-1、Fg水平，可以早期发现糖尿病合并下肢血管病变高危人群，至于PAI-1、Fg水平与ABI比较，敏感性如何需要进一步研究，具体阐明其机制需要大规模的临床和实验研究。

[1] van DAMME H，LIMET R.Amputation in diabetic patients[J].Clin Podiatr Med Surg，2007，24(3)：569-582.

[2] HINCHLIFFERJ，ANDROS G，APELQVIST J，et al.A systematic review of the effectiveness of revascularization of the ulcerated foot in patients with diabetes and peripheral arterial disease[J].Diabetes Metab Res Rev，2012，28 Suppl 1：179-217.

[3] ANKLE BRACHIAL INDEX COLLABORATION，FOWKES FG，MURRAY GD，et al.Ankle brachial index combined with Framingham Risk Score to predict cardiovascular events and mortality：a meta-analysis[J].JAMA，2008，300(2)：197-208.

[4] 赵允，王富军.糖尿病下肢血管病变介入治疗进展[J].临床荟萃，2009，24(24)：2184-2186.

[5] ZIEGLER D，SIEKIERKA-KLEISER E，MEYER B，et al.Validation of a novel screening device(NeuroQuick)for quantitative assessment of small nerve fiber dysfunction as an early feature of diabetic polyneuropathy[J].Diabetes Care，2005，28(5)：1169-1174.

[6] JUHAN-VAGUE I，ALESSI MC，MORANGE PE，et al.Hypofibrinolysis and increased PA-1 are linked to atherothrombosis via insulin resistance and obestity[J].Ann Med，2000，32 Suppl 1：78-84.

[7] BASTARD JP，PIERONI L，AINQUE B.Relationship between plasma plasminogen activatior inhibitor1 and insulin resistance[J].Diabetes Metab Res Rve，2000，16(3)：192-201.

[8] ASO Y，MATSUMOTO S，FUJINWARA Y，et al.Impaired fibrinolytic compensation for hypercoagulability in obese patients with type 2 diabetes：association with increased plasminogen activiator inhibitor[J].Metabolism，2002，51(4)：471-476.

[9] 张晓宏，邓扬.纤维蛋白原、颈动脉内膜中层厚度和斑块与冠心病的关系[J].中国老年学杂志，2010，30(10)：3008-3009.

[10]DUNN EJ，ARIENS RA.Fibrinogen and fibrin clot structure in diabetes[J].Herz，2004，29(5)：470-479.

[11]HAMSTEN A.The hemostattic system and coronary heart disease[J].Thromb Res，1993，70(1)：1-38.

[12]CHANG ST，CHU CM，HSU JT.Role of ankle-brachial pressure index as a predictor of coronary artery disease severity in patients with diabetes mellitus[J].Can J Cardiol，2006，98(8)：1105-1109.

Relationship Between Plasma PAI-1，Fibrinogen Levels and Vascular Disease of the Lower Extremity in Type 2 Diabetes Mellitus

TAO Yi，ZHAO Jing，ZHANG Jian

DepartmentofEndocrinology，WuhanHospitalofTraditionalChineseMedicine，Wuhan430014

Objective To investigate the relation between plasma plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1)，fibrinogen(Fg)and vascular disease of the lower extremity in type 2 diabetes mellitus(T2DM).Methods Thirty T2DM patients without vascular disease of the lower extremity(NODL)，thirty T2DM patients with vascular disease of the lower extremity(DL)and twenty-four health controls were enrolled.Plasma blood glucose(FBG)，fasting insulin(FINS)，lipids，uric acid(UA)，PAI-1 and Fg levels were compared among three groups.Waist circumstance(WC)and body mass index(BMI)were also examined.Ankle brachial index(ABI)was measured by color Doppler measurements.The correlation of PAI-1，Fg levels with vascular disease of the lower extremity were analyzed.Results The plasma PAI-1 and Fg levels in the patients of NODL and DL groups were higher than those in controls(P<0.05).Compared with NODL group，plasma PAI-1 and Fg levels in DL group significantly increased(P<0.05).The plasma PAI-1 and Fg levels were positively correlated with ABI(t=0.569 and 0.500 respectively，P=0.001 and 0.003 respectively).Conclusion Increased plasma PAI-1 and Fg levels may be correlated with the development of vascular disease of the lower extremity in T2DM.

plasminogen activator inhibitor-1；fibrinogen；type 2 diabetes mellitusl；vascular disease of the lower extremity

10.3969/j.issn.1674-4616.2016.05.004

2016-06-24)