钙化性主动脉瓣疾病合并升主动脉扩张的危险因素分析

陈凯玲，刘琳，王成增，崔存英，梁凯 ，王帅羊

(1郑州大学附属肿瘤医院，郑州450008；2河南省人民医院)



·临床研究·

钙化性主动脉瓣疾病合并升主动脉扩张的危险因素分析

陈凯玲1，刘琳2，王成增1，崔存英2，梁凯2，王帅羊1

(1郑州大学附属肿瘤医院，郑州450008；2河南省人民医院)

目的 分析钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)合并升主动脉扩张的危险因素。方法 选取CAVD行外科手术患者327例，根据升主动脉内径分为扩张组72例和非扩张组255例。比较两组患者的临床资料、超声数据及血清生物学检测结果，对有统计学意义的指标进行二分类Logistic分析。结果 两组BMI、高血压、脉压指数(PPI)、出现症状至治疗时间、主动脉瓣反流面积、左心室重构指数(LVRI)、LDL、脂蛋白a、同型半胱氨酸、中性粒细胞与淋巴细胞比值比较,P均﹤0.05。多因素Logistic回归分析显示，PPI(OR=1.127，95%CI为1.151～1.884)、LVRI(OR=1.189,95%CI为1.147～1.653)、脂蛋白a(OR=1.323，95%CI为1.156～1.401)与升主动脉内径扩张有关(P均﹤0.05)。结论 PPI、LVRI、脂蛋白a是CAVD患者升主动脉扩张的独立危险因素。

钙化性主动脉瓣疾病；升主动脉扩张；脉压指数；左心室重构；脂蛋白a

钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)是常见的老年心脏瓣膜病[1]，主要表现为瓣膜启闭功能障碍，以主动脉根部扩张最为常见，其中升主动脉扩张(AAD)发病凶险且预后差[2]。目前，对CAVD的危险因素、发病机制国内外已经做了很多研究，但是对于CAVD合并AAD的研究报道尚少[3]。本文旨在研究CAVD合并AAD的发病危险因素，为其早期预防、诊断及治疗提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2009年1月～2015年12月河南省人民医院心外科收治的CAVD患者367例，去除主动脉瓣置换同时行冠状动脉搭桥术者40例，剩余 327例均纳入研究。其中男221例、女106例，年龄(65.8±9.1)岁。根据2014年欧洲心脏病学会(ESC)主动脉疾病指南推荐诊断标准[4]，将CAVD患者分为扩张(升主动脉内径>45 mm)组72例和非扩张(升主动脉内径<45 mm)组255例。所有入选患者临床资料完整且术前超声及术后病理均证实为CAVD。排除主动脉瓣二叶畸形等先天性心脏病、主动脉夹层、结缔组织病、风湿性心脏病、感染性心内膜炎、瓣膜置换史、心肌病、糖尿病、肝肾功能不全、恶性肿瘤、胸部放射治疗史、痛风病史及正服用降尿酸药物、近期重度感染史、梅毒等患者。

1.2 临床一般资料收集 收集所有入选患者的姓名、年龄、性别、身高、体质量、吸烟史、饮酒史、冠心病史、高血压史、NYHA心功能分级、出现症状至治疗时间等临床资料，计算BMI、体表面积(BSA)及脉压指数(PPI)。

1.3 心脏超声检查 使用Philips iE33超声心动仪，探头S5-1，频率2.5～5.0 MHz。患者取左侧卧位，经胸二维超声心动图观察主动脉瓣膜形态结构及启闭功能，彩色多普勒连续测量3个心动周期主动脉瓣前向最大流速(Vmax)、主动脉瓣反流面积(AR)，分别于左侧胸骨及右侧胸骨旁检查升主动脉长轴切面和短轴切面，测量升主动脉内径并观察内膜有无剥脱等情况[5]。测量室间隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(PWT)、左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室舒张末期容积(LVEDV)，然后计算左心室质量(LVM)[6]、左心室质量指数(LVMI)、左心室重构指数(LVRI)。

1.4 生物学指标检查 晨起抽取入选患者空腹外周静脉血，Olympus AU5400全自动生化分析仪检测TG、TC、HDL、LDL、脂蛋白a[LP(a)]、碱性磷酸酶(ALP)、血尿酸(BUA)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酐(Scr)、同型半胱氨酸(HCY)、D-二聚体(D-D)等生化指标；检测血常规，计算血小板与淋巴细胞比值(PLR)和中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)。

2 结果

2.1 单因素分析结果

2.1.1 两组临床资料比较 扩张组中男53例、女19例，年龄(67.5±6.1)岁；吸烟21例，饮酒41例；冠心病14例，NYHA心功能分级(2.64±0.73)级；非扩张组男168例、女87例，年龄(65.9±8.8)岁；吸烟86例，饮酒117例；冠心病37例，NYHA心功能分级(2.51±0.94)级。两组上述指标比较，P均﹥0.05。扩张组BMI为25.5±2.97，高血压49例，PPI为0.50±0.07，出现症状至治疗时间为(15.7±2.4)年；非扩张组BMI为24.09±3.17，高血压129例，PPI为0.42±0.09，出现症状至治疗时间为(13.2±3.2)年。两组上述指标比较，P均<0.05。

2.1.2 两组术前心脏超声指标比较 见表1。

表1 两组术前心脏超声指标比较±s)

2.1.3 两组生物学指标比较 两组LDL、Lp(a)比较，P均<0.05。见表2、3。

表2 两组血脂比较

表3 两组血清ALP、BUA、LDH、Scr、HCY、D-D及PLR、NLR比较

2.2 多因素分析结果 见表4。

表4 多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

CAVD以内皮细胞功能紊乱、间质细胞向成骨细胞转化，磷酸钙逐渐聚集在主动脉侧为组织学特征，形态上表现为瓣膜增厚、钙化，功能上表现为启闭障碍[7]。患者多以瓣膜功能障碍及并发症就诊，其中AAD、胸主动脉瘤、主动脉夹层等病变较为凶险。目前，外科手术是CAVD及合并症惟一有效的治疗手段,尽管国内外对于CAVD合并升主动脉病变手术时机及手术方式的选择存在争议[8]。指南推荐手术治疗升主动脉内径﹥50 mm的患者，对于合并有家族史、每年增长速度﹥3 mm及重度主动脉瓣反流的患者，手术指征可放宽到45 mm。因本研究对象均患有主动脉瓣病变，所以选用45 mm为分组标准。常用的手术方式包括Bentall手术、升主动脉成形术等，较单纯主动脉瓣置换术而言，手术难度、风险增大，术后并发症发生率、ICU时间及病死率显著升高。因此，研究CAVD合并AAD发病的危险因素，评估CAVD患者并发AAD的风险并给予个体化治疗，对减少术后并发症、缩短ICU时间、降低病死率具有重要意义。

PPI是脉压与收缩压的比值，其变异程度小，兼顾血管的固有顺应性和动态顺应性，在反映血管顺应性上比血压优越[9]。体外研究发现，升主动脉管壁压力与血管直径呈线性关系。本研究也得出PPI是AAD的独立危险因素之一，其原因可能为PPI越大，动脉内压对升主动脉的周向张力和剪切力越大。剪切力主要由血流的速度和黏度产生，与内皮细胞摩擦并通过信号传导通路作用于血管壁，上调基质金属蛋白酶(MMP)的表达、调控细胞外基质降解、促进血管平滑肌细胞(VSMC)凋亡。此外，遗传因素、神经体液因素也影响AAD的进展[10]。动物实验证实，血管紧张素Ⅱ可诱导AAD形成，而降压治疗可降低AAD的发生率。因此，对于合并高血压的CAVD患者，合理控制血压，延缓主动脉硬化，对预防AAD发生及进展具有积极意义。

左心室重构(LVR)是适应室壁应力增高的代偿性反应，形态学上表现为心腔扩大、室壁增厚、质量增加、舒张功能受限[11]。目前，LVRI是广泛用于定量评价LVR的指标之一。CAVD患者LVR的始动因素是主动脉瓣狭窄或关闭不全，瓣膜狭窄产生的高速血流使得升主动脉前外侧剪切力增加而出现局限性扩张；瓣膜关闭不全导致心搏量增加，使升主动脉管壁压力升高，主动脉扩张会进一步加重瓣膜反流。根据Laplace定律，主动脉直径越大，管壁越薄、张力越大，升主动脉越易于扩张，甚至可能导致主动脉夹层或夹层破裂。单因素分析发现，AAD患者的AR显著高于不合并AAD患者，但多因素分析未进入回归模型。这提示AAD不仅仅是血流动力学异常所引起的，生物学因素、分子水平改变也起重要作用。

LP(a)是心血管疾病的独立危险因子之一，其含有脂质核心、载脂蛋白B100(Apo B100)和载脂蛋白A(Apo A)[13]。Apo A是一条由高度糖基化蛋白组成的特异性多肽链，主要决定LP(a)的生物学特性。目前研究已证实，高浓度的LP(a)参与腹主动脉瘤、动脉粥样硬化、心肌梗死、血栓形成、高血压、糖尿病视网膜病变、脑卒中等多种病变进程。本研究得出LP(a)也是AAD独立危险因素，其致病机制可能有以下几种[13]：①LP(a)促进主动脉重构进程并上调MMP1使内中膜增厚，干扰滋养血管生成，下调抗新生血管趋化因子CXCL10的分泌和CXCR3介导的NK细胞激活。②Lp(a)与纤溶酶原高度同源，可竞争纤溶酶原受体，抑制纤维蛋白溶解酶原的激活，干扰纤溶蛋白原，促进脂质在内皮下沉积，提高OX-LDL浓度，对内皮产生持续破坏作用，延缓血管壁损伤的修复。③LP(a)可增加转化生长因子β(TGF-β)的活性，刺激VSMC生长、增殖；并且LP(a)也作用于MMP系统，降解主动脉壁中细胞外基质，从而解除对VSMC增殖和迁移的抑制作用。④LP(a)分别通过LDL受体、VLDL受体、清道夫受体途径发生氧化修饰，导致胆固醇蓄积而变成泡沫细胞。⑤LP(a)具有压力介导的渗透功能，从升主动脉管腔内横穿到管壁内膜层；高度糖基化的Apo A易与基质蛋白结合，并趋化单核细胞，促进单核细胞黏附及跨内皮细胞的迁移运动，导致内皮细胞功能紊乱，是动脉粥样硬化的重要发病基础。内皮下动脉粥样硬化可导致血管扩张并破坏管壁完整性，也是动脉瘤的重要特征。本研究观察到血清LP(a)是AAD发病的独立危险因素，检测血清LP(a)对协助预测AAD发生发展具有积极作用。血清LP(a)水平的高低主要由Apo A基因的Kingle Ⅳ多态性决定，不易受性别、年龄、生活方式和降脂药物影响[14]。寻找安全且有效降低LP(a)水平的治疗方法,以降低CAVD患者AAD的发病风险,是进一步基础研究和临床试验的方向。

综上所述，PPI、LVRI、LP(a)在CAVD患者并发AAD的进展过程中起重要作用，可能作为预测病变发生的指标。由于本研究局限于回顾性分析，其致病机制尚需进一步研究。

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河南省重点科技攻关资助项目(142102310510)。

王成增(E-mail: czwang1022@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.38.014

R654.2

B

1002-266X(2016)38-0042-03

2016-05-05)