基质金属蛋白酶环氧合酶－2在葡萄胎组织的表达水平及临床意义

刘丽君，王艳军，宋 涛，赵 鹏

（山东省潍坊市妇幼保健院妇科，山东 淮坊 261000）

基质金属蛋白酶环氧合酶－2在葡萄胎组织的表达水平及临床意义

刘丽君，王艳军，宋 涛，赵 鹏

（山东省潍坊市妇幼保健院妇科，山东 淮坊 261000）

目的：探讨基质金属蛋白酶、环氧合酶－2在葡萄胎组织的表达水平及临床意义。方法：收集我院就诊或住院治疗的56例葡萄胎患者，作为实验组，全部为女性，另选56例健康女性志愿者作为对照组，观察并比较两组患者血清基质金属蛋白酶－2（MMP－2)和基质金属蛋白酶－9（MMP－9)以及诱导型环氧化酶（COX－2)水平。结果：与对照组相比，实验组患者的MMP－2、MMP－9水平较高，差异具有统计学意义（P＜0.05)；与对照组相比，实验组患者的COX－2水平较高，差异具有统计学意义（P＜0.05)。结论：葡萄胎患者的血清MMP－2、MMP－9、COX－2水平较高，对其诊断提供了依据，对临床有指导意义。

葡萄胎； 基质金属蛋白酶－2； 基质金属蛋白酶－9； 诱导型环氧化酶

葡萄胎（Hydatidiform moLe，HM）是由妊娠的胎盘绒毛滋养细胞发生异常的增生，导致其间质发生水肿的疾病，在临床分为完全性葡萄胎和部分性葡萄胎两种[1]。葡萄胎的病因以及发病机制尚不完全清楚，但研究已经证实葡萄胎滋养细胞的侵袭能力强，具有恶变的风险，因此对葡萄胎的尽早的诊断和及时的治疗对患者具有积极意义[2]。基质金属蛋白酶（matrix metallo proteinase，MMPS）是一类以Zn2＋为辅助因子的内肽酶，以降解细胞外基质为其主要功效。基质金属蛋白酶－2（MMP－2）和基质金属蛋白酶－9（MMP－9）为明胶酶，在基质金属蛋白酶中表达最广泛，具有多种生物学活性。其在体内的表达失常会导致多种疾病的发生。已经证实基质金属蛋白酶在宫颈癌、卵巢癌中均有表达异常，可以作为早期诊断的依据。研究证实诱导型环氧化酶（COX－2）是前列腺素的合成限速酶可激活癌基因，促进肿瘤细胞增殖以及转移[3]，但对于诱导型环氧化酶在妊娠滋养细胞疾病中水平的变化的报道较少。本实验通过观察MMP－2、MMP－9以及COX－2在葡萄胎患者血清中的表达水平，探讨其对于葡萄胎临床诊断的意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料：收集2013年9月至2016年3月于我院就诊或住院治疗的56例葡萄胎患者，作为实验组，全部为女性，患者平均年龄（29.32±0.78）岁；另选56例健康女性志愿者作为对照组，平均年龄为（28.99±0.89）岁。所有患者均经病理学检查确诊为葡萄胎癌，两组患者年龄、妊娠情况等一般资料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 纳入标准：所有患者均符合葡萄胎的临床诊断标准，均为有性生活女性；患者年龄20～40岁，均为女性；患者均无其他生殖系统疾病；患者无免疫系统疾病，无重要脏器的重大疾病，无不良妊娠史。受试对象均同意进行实验措施，并签署知情同意书。

1.3 排除标准：排除不符合纳入标准的患者，排除年龄在40岁以上，20岁以下的患者；排除有其他生殖系统疾病的患者，排除有心脑血管疾病，肝肾功能不全的患者，排除有恶性肿瘤的患者；排除不愿接受实验措施的患者以及中途退出的患者。

1.4 指标检测：入院后取所有受试对象的外周静脉血10mL，采用ELISA法，检测所有受试对象血清基质金属蛋白酶－2（MMP－2）和基质金属蛋白酶－9（MMP－9）以及诱导型环氧化酶（COX－2）水平。

2 结 果

2.1 两组患者血清基质金属蛋白酶－2（MMP－2）水平比较：与对照组相比，实验组患者的MMP－2水平较高（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者MMP－2水平比较（μg/L，±s)

表1 两组患者MMP－2水平比较（μg/L，±s)

注：与对照组相比，∗P＜0.05

组别　n　MMP－2实验组　56　101.47±25.29∗对照组　56　70.28±21.01

2.2 两组患者血清基质金属蛋白酶－9（MMP－9）水平比较：与对照组患者相比，实验组患者的MMP－9水平较高（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者MMP－9水平比较（μg/L，±s)

表2 两组患者MMP－9水平比较（μg/L，±s)

注：与对照组相比，∗P＜0.05

组别　n　MMP－9实验组　56　121.13±30.18∗对照组　56　91.28±28.92

2.3 两组患者血清诱导型环氧化酶（COX－2）水平比较：与对照组相比，实验组患者的COX－2水平较高（P ＜0.05），见表3。

表3 两组患者COX－2水平比较（μg/L，±s)

表3 两组患者COX－2水平比较（μg/L，±s)

注：与对照组相比，∗P＜0.05

组别　n　COX－2实验组　56　44.91±12.73∗对照组　56　21.47±9.92

3 讨 论

妊娠滋养细胞疾病（Gestational trophoblastic disease，GTD）是女性在妊娠期的特有疾病，源于女性妊娠期的胎盘滋养细胞，早期的滋养细胞具有迅速增生、破坏子宫内膜等恶性肿瘤样特性[4]。其中侵袭以及非侵袭性葡萄胎就属于妊娠滋养细胞疾病的一种。葡萄胎呈水泡状，具有生长速度较快的特点，具有恶变的可能性。葡萄胎的病因尚不明确，目前有遗传、感染、免疫功能失调以及卵巢功能失调等学说[5]。目前的研究认为，葡萄胎的恶变与滋养细胞侵蚀关系密切，但正常的妊娠滋养细胞由激素进行调控，滋养细胞的侵袭性增强会导致其无节制增殖，引起葡萄胎的发生，其中完全性葡萄胎以经间期不规则的出血为主要的临床表现，可有葡萄样水泡排出。患者妊娠期子宫变软，异常变大；部分患者卵巢黄素化囊肿，妊娠呕吐发生早，部分患者出现水电解质紊乱等严重症状的发生。部分性葡萄胎患者可具有以上的多数症状，但程度较轻，合并症少见，表现不典型，超声检查可见妊娠囊横径与前后径比例改变。

已有研究证实，MMP－2、MMP－9可在胎盘组织中有表达，因此其水平的异常可能与滋养细胞疾病有关。MMP－2、MMP－9属于明胶酶，其来源于纤维母细胞、巨噬细胞、滋养细胞等多种细胞，目前已经证实其在血管内皮细胞中有异常表达，且可能在妊娠滋养细胞疾病的过程中发挥重要作用。基质金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制物作用，调节细胞外基质水平的平衡。在生理状态下，基质金属蛋白酶对细胞具有调节作用。病理状态下，基质金属蛋白对细胞外基质进行分解，肿瘤发生转移，葡萄胎组织细胞具有很好的血管亲和性，能够溶解内皮基底膜，进而发生转移。研究证实，细胞外基质成分的降解，对于肿瘤的侵袭以及转移具有积极的作用，基质金属蛋白酶是细胞外基质的成分之一，能够作为屏障抑制肿瘤的侵袭和转移。之前的研究已经证实，正常的妊娠早期绒毛组织也能够分泌MMP－2、MMP－9，其中MMP－2在妊娠8周内起主要调节作用，MMP－9在9～12周以后起主要调节作用。但其水平由于受到金属蛋白酶组织抑制物调控，因此其水平较低。我们的实验结果表明，葡萄胎患者MMP－2、MMP－9水平均升高，由于金属蛋白酶组织抑制物的水平相对较低，其比例失衡，导致葡萄胎滋养细胞异常增生，发生恶化，进而发生转移。

环氧化酶（Cyclooxygenase，COX）参与了多种生理、病理反应。诱导型环氧化酶（COX－2）是前列腺素的合成限速酶。研究证实，其可激活癌基因，促进肿瘤细胞增殖以及转移，抑制其凋亡。诱导型环氧化酶1991年由学者发现，又被称为快速反应基因，其是膜结合蛋白，位于内质网与细胞核，在核膜内的表达较强。生理状态下，诱导型环氧化酶在体内的水平极低。病理状态下，由于细胞因子、肿瘤促进因子的诱导，诱导型环氧化酶的水平会迅速升高，产生过量前列腺素产物，抑制细胞的凋亡，增加肿瘤细胞对人体的侵袭力，参与肿瘤的发生、发展和转移过程。诱导型环氧化酶在胃癌、肺癌、宫颈癌的早期阶段均有表达水平的异常升高，其通过过氧化反应，活化致癌物，激活癌基因，导致肿瘤的发生。我们的实验结果表明：诱导型环氧化酶实验组葡萄胎患者中的水平较高。分析其原因可能是：葡萄胎患者的人绒毛膜促性腺激素（HCG）水平异常升高，而HCG对于诱导型环氧化酶水平的升高具有促进作用；此外由于基质金蛋白酶水平的升高，促进了肿瘤细胞的浸润和转移，二者可相互促进，使诱导型环氧化酶水平的升高，滋养细胞增殖，发展为葡萄胎。

[1]陈雨薇，张虹.清宫前中性粒细胞－淋巴细胞比值对葡萄胎恶变的预测价值[J].实用妇产科杂志，2016，32（4)：294～297.

[2]潘丹，钱建华.高危因素对葡萄胎后恶变影响的临床分析[J].实用妇产科杂志，2011，27（8)：612～615.

[3]底建敏，崔文华，蒋乃，等.COX－2和Survivin在葡萄胎组织中的表达及意义[J].河北医药，2011，33（22)：3432～ 3433.

[4]谢幸.妊娠滋养细胞疾病[J].现代妇产科进展，2006，15（4)：241～256.

[5]计鸣良，赵峻.家族性复发性葡萄胎的分子遗传学及致病基因研究进展[J].中华妇产科杂志，2015，（8)：629～631.

1006－6233（2016)10－1657－03

A【doi】10.3969/j.issn.1006－6233.2016.10.029

2014年山东省淮坊市卫生局科研项目计划，（编号：第104号）