羟基脲联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗骨髓增殖性疾病疗效观察

冯广加，龙志国

(复旦大学附属浦东医院，上海 201300)



羟基脲联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗骨髓增殖性疾病疗效观察

冯广加，龙志国

(复旦大学附属浦东医院，上海 201300)

目的 观察羟基脲联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗骨髓增殖性疾病的疗效。方法 选取骨髓增殖性疾病患者共26例，真性红细胞增多症10例，原发性血小板增多症11例，原发性骨髓纤维化5例。羟基脲250～3 000 mg/d，分1～3次口服。聚乙二醇干扰素α-2a 180 μg/次皮下注射，1～2周1次，治疗3个月以上。根据治疗前后白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数、脾脏大小的变化、症状的改善及骨髓检查来评定疗效。结果 所有真性红细胞增多症及原发性血小板增多症患者均有不同程度的好转，80%的原发性骨髓纤维化患者病情获得改善。结论 羟基脲联合聚乙二醇干扰素α-2a是治疗骨髓增殖性疾病的有效方法之一，毒副作用轻微能耐受。

骨髓增殖性疾病；羟基脲；聚乙二醇干扰素α-2a

骨髓增殖性疾病(myelopmIiferative disorders，MPD)是一组以骨髓增生为主要表现的血液系统疾病，表现为一系或多系骨髓细胞的异常增殖，多累及中老年人，容易并发出血或血栓事件，并有向白血病转化的危险。临床上狭义的MPD往往只指真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)。2005年，JAK2(Januskinase2)酪氨酸激酶突变(JAK2/V617F)的发现，对上述三种疾病的诊断和治疗具有划时代的意义[1-3]。细胞毒药物羟基脲是骨髓增殖性疾病的常用有效药物，但其骨髓抑制作用强、停药易复发，甚至可导致白血病转化及第二肿瘤的发生，疗效并不尽如人意。聚乙二醇干扰素α-2a可抑制造血干细胞的增殖，对于骨髓纤维母细胞有直接的抑制作用，可对抗某些与骨髓纤维化有关的细胞因子的作用，同时可直接破坏血小板和红细胞，减少外周血中红细胞及血小板的数量，改善其功能，降低血栓及出血性并发症发生率。羟基脲联合聚乙二醇干扰素α-2a是近几年使用的骨髓增殖性疾病的治疗方法之一。本研究旨在探讨该治疗方法的临床疗效及其毒副作用，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2013年6月—2016年1月本院骨髓增殖性疾病住院患者共26例(不含造血衰竭期骨髓纤维化患者)，诊断依据参照文献[4]。其中真性红细胞增多症10例，原发性血小板增多症11例，原发性骨髓纤维化5例；男15 例，女11例；年龄37～76岁，中位年龄61 岁。26例中有血栓形成、栓塞6例，出血2例，B超示脾大16例，肝大8例，无症状者2例，在诊治其他疾病时发现者5例。所有患者均随访至少3个月，中位随访时间14个月。实验室检查：26例患者中白细胞计数≥10.00×109L-120例，血红蛋白≥180 g/L 13例，血小板≥600×109L-116例。共检出19例JAK2V617F阳性，总阳性率73.1%；其中真性红细胞增多症9例，阳性率90.0%(9/10)；原发性血小板增多症8例，阳性率72.7%(8/11);原发性骨髓纤维化2例，阳性率40%(2/5);Ph染色体、bcr/abl融合基因均阴性；染色体核型异常4例(其中PV 1例，ET 2例，PMF 1例)。

1.2 治疗方法 所有患者诊断明确后给予羟基脲500～3 000 mg/d口服降血细胞治疗，待血细胞接近正常时，联合应用聚乙二醇干扰素α-2a，根据血细胞计数调节二者维持用量，尽量使外周血三系细胞水平均稳定于大致正常或轻度异常范围内。羟基脲(齐鲁制药有限公司生产，规格：0.5 g/片)250～1 000 mg/d，分1～2次口服；聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣，上海罗氏制药有限公司，规格：180 μg/支)180 μg，皮下注射，1或2周1次，治疗3个月以上。

1.3 观察指标 根据治疗前后白细胞计数、血红蛋白测定、血小板计数、脾脏大小的变化、症状等的改善及骨髓检查来评定疗效。初始治疗每3～4 d复查血常规，血细胞稳定后每月检测1次血常规，每月检测1次脾脏B超观察脾脏大小变化，另观察症状改善情况，初治患者治疗1个月后复查骨髓，以后每3～12个月复查骨髓1次。

1.4 疗效判定标准[4]真性红细胞增多症疗效分为完全缓解、临床缓解、好转、无效；原发性血小板增多症疗效分为缓解、进步、无效；原发性骨髓纤维化疗效分为好转、进步、无效。有效率=[(总例数-无效例数)/总例数]×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果 24例血红蛋白或血小板明显升高患者，16例恢复正常，8例明显降低；12例脾大患者均有不同程度缩小，4例脾脏大小无明显变化；15例腹胀患者，8例消失，5例明显减轻。2例血细胞升高不明显患者经治疗后症状减轻。治疗26例骨髓增殖性疾病的疗效评定结果见表1。本文随访26例，暂未发现转变为其他类型骨髓增殖性疾病、急性白血病和骨髓增生异常综合征的病例。

表1 26例骨髓增殖性疾病的疗效评定结果

2.2 不良反应 4例患者发生白细胞减少，3例患者发生轻度贫血，3例患者发生轻度血小板减少，经降低羟基脲用量处理后恢复。5例患者首次应用聚乙二醇干扰素α-2a后出现发热、疲乏、食欲下降、头晕、头痛、全身肌肉酸痛等流感样症状，予以消炎痛栓纳肛对症处理后缓解，应用3～4次后症状好转或消失。

3 讨 论

骨髓增殖性疾病常规治疗主要包括去除增多的血细胞(如静脉放血、血细胞单采) 和抑制骨髓生长(如羟基脲)，但这些措施只能减轻症状，并不能阻止疾病的进展，患者仍会发生进行性肝脾肿大、贫血、出血、感染，依赖输血，最终有可能转化为急性白血病。对于MPD患者治疗的目标是避免出血或血栓事件的发生、延缓疾病进展和白血病转化，而并非治愈，因此治疗的主要手段均以控制外周血细胞水平为直接目的。Pv和ET相对惰性，往往表现为慢性过程，生存期往往在10年以上，对患者主要的危害是严重的或致命性并发症，即血栓或出血事件的发生，影响患者生活质量；患者发生血栓的高危因素包括年龄大于60岁或既往血栓事件史和一般的心血管危险因素。但是大部分PMF患者病情进展迅速，平均生存期仅为3～5年，远远短于前两者，引起死亡的主要原因为严重感染、出血、骨髓衰竭以及向白血病转化。唯一能够延长PMF患者生存和可能治愈疾病的手段是异基因造血干细胞移植。对于年轻、高危的PMF患者应该选择考虑行异基因造血干细胞移植；而对于PV和ET患者，除非患者具有白血病转化的高度危险且年龄适宜，一般不考虑这种治疗。骨髓移植虽能治愈疾病，但因年龄限制和缺乏合适供者应用受限。

JAK2/V617F基因突变的发现对于bcr/abl基因阴性的MPD的诊断具有重要意义。该突变可见于95%以上的真性红细胞增多症患者、约60%的原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化患者。笔者研究的病例中真性红细胞增多症阳性率90.0%，原发性血小板增多症阳性率72.7%，原发性骨髓纤维化阳性率40%，与文献统计结果无明显差别。因此很大程度上使MPD的临床诊断变得容易，降低了MPD诊断标准中对外周血细胞水平的规定，即诊断提前化、年轻化。

化疗药物羟基脲能减轻脾脏肿大，缩脾有效率约40%。JAK2/V617F突变阳性者对羟基脲的反应率明显高于阴性者。已发现干扰素能抑制异常造血干细胞克隆和逆转骨髓纤维化。长期应用具有改善骨髓髓样化生、缩小脾脏作用[5]。同时，已有研究发现干扰素还可以逐渐降低JAK2/V617F基因突变的水平[6]，因此JAK2/V617F基因突变的定量检测可能会起到检测治疗效果的作用。聚乙二醇干扰素α-2a是将一个干扰素蛋白质连接到无生物学活性的聚乙二醇聚合体上，即聚乙二醇化，它通过一个稳定的酰胺键共价结合到一个赖氨酸残基上，使该药在溶液中保持稳定，吸收率减慢，在血液中达到最高血清浓度的平均时间约80 d,而传统普通干扰素的达峰时间仅为10 h。每周用药1次，持续6～8周后即可达到稳定血药浓度。此外，由于聚乙二醇干扰素α-2a的分子大、其肾脏清除率比普通干扰素少，因此不会引起患者肾脏的不良变化。

PV患者初始的治疗取决于风险的分层[7]，根据血栓形成风险对患者进行分层，年龄>60岁和/或有血栓形成史者为高危；年龄<60岁，且先前无血栓栓塞史者为低危。低危患者首选用小剂量阿司匹林或放血疗法，不能耐受放血疗法，则考虑细胞减少性疗法。高危患者首选用羟基脲或干扰素-α[8]。羟基脲治疗患者最终可能会产生药物抵抗或经历不可耐受的毒副作用，包括皮肤溃疡、血细胞减少、肠胃问题、口腔溃疡、口腔炎、光化性角化病及角化过度等。干扰素-α对造血前体细胞有抗增殖的影响，导致细胞遗传学缓解，降低MPD患者的JAK2/V617F基因突变的负荷。不幸的是，有难以耐受的毒副作用，包括流感样症状、疲劳、神经精神问题、自身免疫问题(比如甲状腺炎)。使用羟基脲治疗的患者约有1/4会发生抗药性及不能耐受，而导致死亡风险的增加[9]。Silver等[10]选取17例低危及中危-1(IPSS)的PMF患者，给予聚乙二醇干扰素α-2a 45 μg或90 μg 1次/周，其中完全缓解2例，部分缓解7例，临床改善1例，疾病稳定4例，疾病进展3例(IWG-MRT标准)，总反应率约80%，不良反应少，均可耐受。长期治疗即使用聚乙二醇干扰素α-2a仍有20%～30%的患者因出现不能耐受的不良反应而停止继续治疗[11]。然而缺乏长期有效和耐受良好的治疗方法，JAK基因突变的发现作为潜在的分子生物学基础已经导致了多种靶向治疗方法的出现，包括JAK抑制剂。笔者联合使用干扰素与羟基脲治疗MPD可能减少二者的使用剂量，降低二者的不良反应，增加患者的可耐受性，延长有效治疗时间，进而改善总体预后。

本研究中应用羟基脲联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗的26例中，最短随访6个月，最长随访30个月，随访过程中暂无一例转变为其他类型骨髓增殖性疾病、急性白血病和骨髓增生异常综合征的病例。笔者注意到：部分治疗有效患者脾脏明显缩小后出现脾脏再次增大，且反复调整羟基脲及聚乙二醇干扰素α-2a的使用剂量脾脏大小无明显进一步缩小，考虑可能与患者病情进展相关，继续羟基脲联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗有出现疗效下降及继发无效可能，必要时需及时更换其他方案治疗。本研究初步结果显示羟基脲联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗骨髓增殖性疾病的疗效可靠，以真性红细胞增多症及原发性血小板增多症疗效最为明显，对原发性骨髓纤维化的疗效相对较差，尤其血细胞无明显升高患者疗效更差，总体治疗反应率与国外相似，不良反应轻微能耐受。然而骨髓增殖性疾病患者后期多出现血细胞明显减少，无法使用羟基脲联合聚乙二醇干扰素α-2a进一步治疗，且本研究病例数较少，随访时间不长，长期疗效及不良反应值得进一步研究。

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龙志国,E-mail:21443364@qq.com

上海市浦东新区科委项目(PKJ2014-Y23)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.33.017

R551.3

B

1008-8849(2016)33-3696-03

2016-03-25