地西他滨+CAG方案+扶正解毒化瘀法治疗老年急性髓系白血病疗效观察

吴 萸

(江苏省中医院,江苏 南京 210029)



地西他滨+CAG方案+扶正解毒化瘀法治疗老年急性髓系白血病疗效观察

吴 萸

(江苏省中医院,江苏 南京 210029)

目的 探讨地西他滨+CAG方案+扶正解毒化瘀法对老年急性髓系白血病(AML)的临床疗效。方法将35例老年AML患者随机分为观察组18例和对照组17例，对照组予CAG方案+地西他滨，观察组在对照组基础上联合应用扶正解毒化瘀汤治疗，14 d为1个疗程，2组均连续治疗2个疗程。比较治疗前后2组总体疗效、外周血中血小板衍生生长因子(PDGF)水平和骨髓原始细胞比例以及毒副反应的差异。结果 1个疗程后，2组完全缓解(CR)率差异无统计学意义(P>0.05)。2个疗程后，观察组CR率显著高于对照组(P<0.05)，2组总有效率(ORR)比较差异无统计学意义(P>0.05)。1个疗程后2组血清PDGF和骨髓原始细胞比例均较治疗前显著下降(P均<0.05)，2个疗程后较1个疗程后显著下降(P均<0.05)，且观察组2个疗程后上述2项指标均显著低于对照组(P均<0.05)。2组各毒副反应发生率差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论 地西他滨+CAG方案+扶正解毒化瘀法可在一定程度上提高老年急性髓系白血病的临床疗效，降低肺部感染和胃肠道不适的发生率，可能与显著降低患者血清PDGF水平有关。

急性髓系白血病；老年人；地西他滨；化学疗法；CAG方案；中药

急性髓系白血病(AML)是成年人尤其是老年人临床常见的恶性血液疾病，具有高度异质性，部分患者由骨髓增生异常综合征(MDS)转化而来。近年来，随着社会老龄化的加剧，该病的发病率逐年增加，而且老年患者对化疗的耐受力较差，骨髓造血恢复慢，使得当前临床广泛应用的CAG方案疗效差强人意。地西他滨在恶性血液疾病治疗中具有明显优势，但是其单药临床有效率并不理想，需与CAG方案联合应用以提高临床有效率[1]。在大量临床和实验研究的基础上，中医药在AML的治疗上取得了一定进展，在提高疗效、缩短疗程、减轻毒副反应和提高生活质量等方面优势凸显。目前大多数研究探讨的是中药联合CAG方案对AML的临床疗效[2]，本研究旨在探讨在地西他滨联合CAG方案的基础上应用扶正解毒化瘀法治疗老年AML的临床效果，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择本院2011 年3月—2015年12月收治的老年AML患者35例，均符合世界卫生组织(WHO)造血与淋巴组织肿瘤分类标准中AML的相关诊断标准[3]，并通过细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学(MICM)分型标准明确分型；年龄≥60岁；美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分≤2分。排除标准：合并有严重的心、肺、肝、肾功能不全者，合并有严重的精神疾患或认知功能障碍而无法完成治疗和随访的患者。35例患者中男21例，女14例；年龄60～76(69.75±4.60)岁；FAB分型：M116例，M211例，M43例，M54例，M61例；有MDS病史25例，无MDS病史10例。将45例患者随机分为观察组18例和对照组17例。观察组中男11例，女7例；年龄60～73(69.21±5.59)岁；FAB分型：M19例，M25例，M42例，M52例，M60例；有MDS病史13例，无MDS病史5例。对照组中男10例，女7例;年龄63～76(70.05±6.42)岁；FAB分型：M17例，M26例，M41例，M52例，M61例；有MDS病史12例，无MDS病史5例。2组性别、年龄、分型、MDS病史比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 对照组予CAG方案+地西他滨治疗：阿柔比星20 mg/次静脉滴注，第1，3，5，7天；阿糖胞苷10 mg/m2皮下注射，1次/12 h，第1—14天；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)200 μg/m2皮下注射，第1—13天；地西他滨25 mg/d静脉滴注，第2，4，6天。治疗过程中及时复查血常规，当白细胞计数(WBC)上升至20×109L-1时应暂停注射G-CSF。观察组在对照组治疗基础上联合应用扶正解毒化瘀汤，组方：法半夏10 g，夏枯草10 g，陈皮10 g，姜黄10 g，莪术10 g，白花蛇舌草15 g，半枝莲15 g，猫爪草15 g，冬凌草30 g，白术15 g，茯苓15 g，太子参15 g，浙贝母10 g，藤梨根10 g，吴茱萸3 g，石斛10 g，垂盆草30 g，忍冬藤30 g，炙甘草10 g，每日1剂，水煎2次，取汁400 mL，分早晚2次口服。1个疗程为14 d，2组患者均连续治疗2个疗程。

1.3 观察指标 每个疗程结束后均观察2组患者相关指标的差异：①参照《血液病诊断及疗效标准》中AML的疗效判定标准[4]，依据患者临床表现、血常规及骨髓象情况分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)，以CR与PR病例数之和占总人数的比例为总有效(ORR)。②检测治疗前后2组患者外周血中血小板衍生生长因子(PDGF)水平和骨髓原始细胞比例。③毒副反应：依据WHO急性和亚急性毒副反应分度标准对2组患者治疗期间的毒副反应。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 治疗1个疗程后，观察组CR率有高于对照组的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2个疗程后，观察组CR率显著高于对照组(P<0.05)，ORR有高于对照组的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组治疗后临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.2 血清PDGF和骨髓原始细胞比例的变化 治疗前2组血清PDGF和骨髓原始细胞比例比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗1个疗程后均较治疗前显著下降(P均<0.05)，治疗2个疗程后较1个疗程后显著下降(P均<0.05)，观察组1个疗程后上述指标有低于对照组的趋势，但差异无统计学意义(P均>0.05)；2个疗程后则均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血清PDGF和骨髓原始细胞比例比较±s)

注：①与治疗前比较，P<0.01；②与1个疗程后比较，P<0.05;③与对照组比较，P<0.05。

2.3 毒副反应 2组治疗期间毒副反应主要为骨髓抑制、继发感染和胃肠道不适，其中对照组肺部感染和恶心呕吐发生率均较高，观察组各毒副反应发生率均有低于对照组的趋势，但差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

3 讨 论

老年AML治疗的关键是选择一个平衡点，可以在保证患者耐受性的同时，最大限度地提高临床有效率。老年患者由于脏器功能衰退，常合并有一种或多种严重的慢性疾病，体内可能存在多种耐药基因的过度表达，对传统化疗方案中的药物产生一定程度的耐药性而影响疗效；另一方面，这些药物的毒副反应较大，老年患者可能因无法耐受而中断治疗。

随着化疗药物的不断改进及化疗方案的不断革新，多种方案被应用于该病的治疗，其中由日本学者提出的CAG方案及其衍生方案由于蒽环类抗肿瘤抗生素(阿柔比星)和阿糖胞苷的剂量较小，且配合G-CSF的使用，可在一定程度上降低传统化疗方案所带来的骨髓抑制、感染等多种毒副反应的发生率，因此成为老年AML最常用的化疗方案之一。近年来的研究发现，DNA甲基化状态的改变与人类肿瘤的发生密切相关，主要表现为基因组整体甲基化水平降低以及CpG岛局部甲基化水平升高[5]。虽然AML的发病机制尚未得到明确阐述，但其中较为公认的是细胞遗传学说，即细胞信号转导通路异常使其正常的新陈代谢功能受到影响。去甲基化药物地西他滨则通过抑制DNA甲基转移酶1的活性来恢复抑癌基因的正常去甲基化状态，使不表达的抑癌基因重新活化，从而抑制肿瘤生长。因此，本研究对照组患者采用的是地西他滨联合CAG的化疗方案。结果显示，治疗2个疗程后，对照组的ORR为64.71%，这一结果与大多数研究[6-7]相一致或略低。但是，多数研究表明，地西他滨联合CAG方案导致肺部感染和胃肠道反应的几率大于单独使用CAG方案[8-9]。本研究中，对照组患者肺部感染和恶心呕吐的发生率均较高，这就需要探索更加优化的化疗方案来进一步提高临床疗效，降低不良反应发生率。

表3 2组治疗期间毒副反应发生情况比较 例(%)

中医将AML归属于“急劳”“癥积”“温病”等范畴，其基本病机为正气不足，邪毒瘀积，治疗上当以扶正解毒化瘀为大法。本研究方中白术、茯苓、太子参取四君子汤之意以扶正益气；法半夏降逆燥湿化痰，夏枯草清肝火、散瘀结，陈皮理气健脾、燥湿化痰，三药合用理气散瘀之功更强；姜黄、莪术破血行气，消积止痛；白花蛇舌草、半枝莲、猫爪草、冬凌草、浙贝母、藤梨根、垂盆草、忍冬藤均有清热解毒、散结消瘀之功，其中藤梨根对于胃消化不良、呕吐等肠道不适症状具有显著改善作用；吴萸温中止痛、理气燥湿，可有效缓解呕吐和腹泻症状；石斛益胃生津、滋阴清热；最后配以炙甘草调和诸药。以上诸药合用，扶正以治本，解毒化瘀以治标，共同发挥抑制肿瘤的作用。现代医学研究表明，蛇舌草、半枝莲[10]、猫爪草[11]、冬凌草、浙贝母、藤梨根[12]、垂盆草、忍冬藤的主要活性成分均有显著的抑制肿瘤细胞和抗菌消炎作用，而这些抗肿瘤作用可能与增强淋巴细胞转化和NK细胞活性有关；吴茱萸的有效成分则具有显著的健胃作用，还可通过对肠管的双向调节作用改善由于胃肠功能紊乱所致的腹泻症状；石斛则可以增强机体特异性细胞免疫和体液免疫功能，抑制肿瘤生长，还可促进胃肠运动，改善消化功能。本研究中，治疗1个疗程后，观察组CR率高于对照组，但差异无统计学意义，2个疗程后，观察组CR率显著高于对照组，说明联合应用扶正化瘀解毒汤剂对AML的肿瘤抑制作用更好，虽然2组ORR之间无显著性差异，但观察组已显现出一定优势，可能是由于入组样本量不足而未显示出统计学差异。在毒副反应方面，对照组肺部感染和恶心呕吐的发生率较高，而观察组较低，虽然差异无统计学意义，但也在一定程度上说明扶正解毒化瘀汤可有效抑制地西他滨所致的毒副反应，尤其在改善胃肠道功能以及控制感染方面更为有效，更适用于耐受力较差的老年AML患者，今后采取多中心协作的研究方式来增大样本量可能会令结果显现出统计学差异。

恶性肿瘤的发生和发展过程中，血管新生扮演着十分重要的角色，如果实体肿瘤内有新生血管生成，肿瘤则会迅速生长，若无血管新生，则肿瘤生长所需的营养物质需要通过细胞外基质以弥散方式提供，很大程度地限制了肿瘤生长速度。PDGF是一种血管新生的正性调控因子，一方面可诱导血管内皮生长因子的分泌，促进肿瘤血管生成，另一方面可以进行自分泌或旁分泌以促进肿瘤生长，还可在一定程度上降低抗肿瘤药物的吸收速度，因此该物质在恶性肿瘤的诊断与预后判断中具有重要的意义[13]。本研究中，观察组治疗2个疗程后PDGF和骨髓原始细胞比例的下降幅度均显著大于对照组，说明扶正解毒化瘀汤联合地西他滨和CAG方案具有更显著疗效的原因可能与此有关，其具体作用机制还有待今后进一步深入探讨。

综上所述，老年急性髓系白血病在地西他滨联合CAG方案的基础上，应用扶正解毒化瘀法可在一定程度上提高临床疗效，降低肺部感染和胃肠道不适的发生率，安全可靠，其作用机制可能与联合用药可显著降低患者血清PDGF水平有一定关联，但还有待进一步证实。

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1008-8849(2016)33-3740-03

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