巨块型宫颈癌新辅助化疗不同途径的疗效分析

范徐妃，赵 波，楼建义，郑秀娟，何云芹

(金华市中心医院妇产科，浙江 金华 321000)



巨块型宫颈癌新辅助化疗不同途径的疗效分析

范徐妃，赵 波，楼建义，郑秀娟，何云芹

(金华市中心医院妇产科，浙江 金华 321000)

目的 观察比较新辅助化疗不同化疗途径对巨块型宫颈癌的疗效及毒副反应。方法 回顾性分析2004年12月至2009年12月金华市中心医院收治的87例巨块型(局部肿瘤直径≥4cm)宫颈癌患者的临床病理资料，按照化疗途径的不同分为动脉化疗组和静脉化疗组，比较两组的疗效和毒副反应。结果 动、静脉化疗组中，化疗有效率分别为82.5%和80.8%，差异无统计意义(P>0.05)；为达到可以手术的程度，动、静脉组中接受第二疗程化疗者分别占22.5%和53.2%，差异有统计学意义(P<0.01)；动、静脉组中化疗后消化道反应和血液系统毒副反应发生率差异无统计学意义(均P>0.05)；3年、5年生存率动脉组分别为82.5%和77.5%，静脉组分别为80.4%和73.9%，两组分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 新辅助化疗对巨块型子宫颈癌治疗是安全有效的，静脉化疗使用简单、经济，易于在基层推广；动脉化疗对于控制局部进展型子宫颈癌更有效。

宫颈癌；辅助化疗；动脉化疗；静脉化疗

巨块型宫颈癌是指局部肿瘤直径≥4cm的宫颈癌。由于此类宫颈癌肿瘤原发灶的体积较大，其影响预后的危险因素也随之增加，治疗效果不甚理想。1982年Emil.Frei首次提出了一个崭新的概念—新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)，即术前或放疗前的化疗。之后逐渐应用于宫颈癌的治疗，并取得了显著的近期疗效。宫颈癌新辅助化疗，其目的是缩小肿瘤体积和转移范围，改善宫旁浸润，降低肿瘤的临床分期，使原来不能手术的患者获得手术机会。并且有利于肿瘤完全切除，减少手术中散播及手术后的转移，消灭微转移灶和亚临床病灶，改善长期生存[1-2]。新辅助化疗途径主要包括动脉化疗和静脉化疗两种。如何针对不同的个体情况选择恰当给药途径，仍处于研讨阶段。为此，本研究对87例巨块型宫颈癌在实施动脉或静脉化疗后进行手术治疗的病例资料进行了总结分析，并对不同化疗途径的疗效及毒副反应进行了比较。

1资料与方法

1.1一般资料

2004年12月至2009年12月在金华市中心医院住院治疗且随访资料完整的巨块型宫颈癌(直径≥4cm)患者87例，术前经妇科检查及宫颈活检确诊。临床分期：Ⅰb2～Ⅱb期。患者年龄27～63岁，平均年龄(53±6.7)岁。临床分期：按1995年国际妇产科联盟(FIGO)标准。Ⅰb2期23例，Ⅱa期38例，Ⅱb期26例，病理类型均为鳞癌。病理组织学分级G1 17例、G2 49例、G3 21例。87例患者术前均接受辅助性化疗，临床病理资料完整，按化疗途径不同分为动脉化疗组40例和静脉化疗组47例，见表1。

组别例数(n)年龄(岁) 临床分型 病理分型 Ⅰb2ⅡaⅡbG1G2G3动脉组4051±5.88(20.0)18(45.0)14(35.0)7(17.5)24(60.0)9(22.5)静脉组4754±7.615(32.0)20(42.5)12(25.5)10(21.3)25(53.2)12(25.5)

1.2 研究方法

1.2.1化疗

①动脉化疗组：化疗采用PF方案：顺铂(DDP)75mg/m2+氟尿嘧啶(5-FU)750mg/m2。采用Seldinger技术超选择髂内动脉插管进行造影，每侧药物灌注时间30min，单次等量注药。14～21d后根据缩小程度决定是否手术或行第二疗程化疗；②静脉化疗组：采用PF方案：DDP75mg/m2，1d，5-FU50mg/m2，1～4d，10～14d根据肿块缩小程度决定是否手术或进行下一疗程化疗。化疗前各项常规检查均正常，化疗药物的药量依据患者的体表面积计算。化疗结束后严密观察化疗反应，评价全身状况，复检相关检查项目，并对不良反应者给与对症处理。

1.2.2手术治疗

87例患者100%手术治疗，术式采用广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫术。患者年龄在40岁以下者，术中卵巢组织冰冻活检阴性，则保留一侧卵巢，并悬吊到同侧结肠沟第12肋缘下，并置银夹指示。

1.2.3术后补充治疗

对于有盆腔淋巴结转移，宫颈基层浸润深度大于1/2，脉管内有癌栓，宫旁有癌浸润者加用放疗，总剂量45～50GY，共8～10周完成。

1.3疗效判断标准

化疗结束后10～21d内以肉眼观察、B超测定来综合判定局部肿物化疗前后变化情况。衡量标准按WHO实体瘤疗效标准衡量：肿块消失即完全缓解(CR)；肿块缩小50%以上即明显缓解(PR)；肿块缩小不足50%或肿块大小无变化(NC)即无缓解(SD)；肿块增大>25%并有新病灶出现即进展(PD)。CR+PR视为有效，SD、PD为无效。

1.4化疗药物毒副反应评估

化疗药物毒副反应分级标准按WHO抗癌药物毒副反应标准从骨髓抑制及胃肠道反应两反面进行评价[3]。

1.5随访

定期门诊复查+电话随访。3、5年生存率分别为满3、5年实际生存例数与所有治疗例数的比。对新辅助化疗后手术的患者随访内容包括：妇科检查、盆腔彩超、阴道顶端细胞学检查、胸X线片。

1.6统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行统计分析。计数资料采用χ2检验(确切概率法)，P<0.05为差异有统计学意义；用Kaplan-Meier方法计算生存率。

2 结果

2.1 化疗有效率比较

87例患者中化疗总有效率81.6%，其中动脉组40例中，完全缓解4例，部分缓解29例，有效率82.5%；静脉组47例，完全缓解3例，部分缓解35例，有效率80.8%，两组有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。第一疗程后评价，动脉组40例，部分缓解31例，有效率77.5%，静脉组47例中部分缓解22例，有效率46.8%，两组第一疗程有效率比较，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

2.2 两组术后病理情况比较

87例患者，100%均行全子宫广泛性切除+盆腔淋巴结清扫术，87例患者淋巴结转移25例(28.7%)，其中静脉组13例(27.7%)，动脉组12例(30%)，两组统计比较差异无统计学意义(P>0.05)。宫颈深肌层浸润28例(32.2%)，宫旁浸润9例(10.3%)，脉管内有癌栓17例(19.5%)，切缘阳性6例(6.9%)

2.3术后放疗情况比较

静脉组术后放疗率31.9%(15/47)，动脉组术后放疗率37.5%(15/40)，两组统计学比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4两组生存率比较

87例患者中，随访86例，静脉组失访1例。动脉组2年复发率10%，复发部位均为盆腔；静脉组，两年复发率13%，其中，肺转移1例，盆腔局部复发4例。3年生存率动脉组82.5%(33/40)，静脉组80.4%(37/46)。动脉组5年生存率77.5%(31/40)，静脉组73.9%(34/46)。两组复发率，3年、5年生存率分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组化疗后效果比较[n(%)]

注：计数资料采用Fisher确切概率法分析。

2.5两组毒副反应比较

动静脉组骨髓抑制和消化系统反应均按照Ⅳ级进行统计，两组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 动脉化疗组及静脉化疗组毒副反应比较[n(%)]

注：计数资料采用Fisher确切概率法分析。

3讨论

3.1新辅助化疗在子宫颈癌治疗中疗效评价

巨块型子宫颈癌体积大，累及血管间隙和区域淋巴结几率较高，常规行手术往往不能达到彻底切除的目的。近年来，许多研究结果表明术前NACT能缩小肿瘤体积和转移范围，改善宫旁浸润，降低肿瘤的临床分期，使原来不能手术的患者获得手术机会，并且有利于肿瘤完全切除，减少手术中散播及手术后的转移，消灭微转移灶和亚临床病灶，并提高患者的无瘤生存率及5年生存率，提高生存质量，延长生存期[4]。2009年FIGO指南指出，对于直径≥4cm的早期宫颈癌，NACT+宫颈癌根治性手术是可供选择的标准方案之一[5]。大量的文献也对NACT+宫颈癌根治性手术治疗巨块型及局部浸润型宫颈癌的治疗疗效进行评估，认为新辅助化疗可能改善病理预后，降低辅助放疗需求，并且能使手术相对容易，但不影响无进展生存存活时间/率[1-2]。

本研究中第一疗程化疗结束后，静脉化疗组有效率为46.8%，动脉化疗有效率为77.5%，为达到可以手术的程度，动脉化疗中仅有22.5%的病人接受了第二疗程化疗，静脉组有53.2%的病人接受了第二疗程化疗，都与以往资料相接近。且本研究中3年、5年生存率动脉组分别为82.5%、77.5%，静脉组分别为80.4%、73.9%，较直径≥4cm的宫颈癌直接手术或放疗后5年生存率31%～66%明显提高。

本研究对87例Ⅰb2～Ⅱb期直径≥4cm的宫颈癌患者实施PF方案进行术前化疗，有效率82.7%(72/87)，NACT后手术率100%，术后淋巴结转移率30%(26/87)，脉管内癌19.5%(17/87)切缘阳性6.9%(6/87)，宫颈肌层浸润32.2%(28/87)，宫旁浸润10.3%(9/87)，淋巴结转移率较有关文献略高，可能与本组病例中有Ⅱb期患者较多有关，且疗程较短，或对本研究选择的化疗方案不敏感，有待于进一步研究。

3.2不同途径新辅助化疗毒副反应及并发症分析

新辅助化疗以肿瘤可以手术为准，期望通过有限的疗程化疗，最大限度地减少肿瘤负荷量，提高手术的彻底性，提高患者的生存率。本研究采用1-2个疗程化疗，临床已收到较为满意的效果，有效率为83%，而且毒副反应大多为Ⅰ、Ⅱ级，且是可逆的，其中静脉组消化道反应发生率72.3%，动脉组为65%；静脉组骨髓抑制发生率为55.3%，动脉组为40%，统计学上均无差异性(P>0.05)。

静脉化疗因操作简单、易于掌握，且技术成熟，在本研究中并无并发症发生。动脉化疗组出现了发热、单侧肢体疼痛、皮肤粘膜溃疡、坏死等并发症，其中，发热出现于插管灌注术后12～48h，体温37.2～37.6未予特殊处置，发生率30%(12/40)，单侧肢体疼痛17%(8例)，其中1例因出血较多予以灌注化疗同时给与子宫动脉栓塞，术后7d出现局部皮肤红肿，疼痛伴有溃疡，经积极对症处理，局部保持干燥，适时换药于2周后痊愈，未见出血、血肿、感染等并发症。

3.3 新辅助化疗途径的选择

新辅助化疗途径为静脉化疗和动脉插管灌注化疗，动脉灌注化疗是采用Seldinger技术完成股动脉插管，超选择插入髂内动脉进行造影。动脉灌注化疗药物直接进入肿瘤的供血动脉，作用集中，增加了肿瘤区域内的药物浓度，相较于外周静脉化疗，化疗后10min峰值是后者的2.79倍，灌注化疗结束后即刻药物浓度是后者的3.75倍，但快速下降，AVC0～20min高2.10倍[6]。多项研究提示动脉化疗在缩小肿瘤尺寸使达到手术要求方面具有优势，Slama等[7]认为新辅助化疗并不影响前哨淋巴结的检出率，但能明显降低前哨淋巴结转移侵袭率。

静脉化疗是最常用的化疗方法，用于杀灭肿瘤细胞的活性，防治术中血行散播，杀灭术后残留的癌细胞，具有经济简便、易于掌握及推广。Mori等[8]对28例IB2-IIIB期宫颈癌进行静脉新辅助化疗，100%完成根治性切除，5年无进展生存率为78.6%，总生存率达81.8%；shoji等[9]应用铂类+紫杉醇方案对23例Ⅰb～Ⅱb期巨块型宫颈癌进行静脉化疗，临床近期有效率78．2%，手术均能顺利切除病灶，切除率达100%。本研究应用PF方案对47例宫颈癌患者实施了静脉化疗，有效率为80.8%(38/47)，第一疗程结束后有效率为46.8%，53.2%的患者接受了第二疗程化疗，3年、5年生存率分别为80.4%、73.9%。

本研究对87例巨块型宫颈癌患者分别采用了静脉化疗和动脉灌注化疗两种途径，研究资料显示两组间术前NACT的有效率、术后淋巴结转移瘤、手术切除率及术后放疗率差异均无统计学意义，3年、5年生存在统计学中，差异也无显著性。但在第一疗程化疗结束后，静脉化疗组有效率为46.8%，动脉化疗有效率为77.5%，两组间比较差异有显著意义(P<0.05)。为达到可以手术的程度，动脉化疗中仅有22.5%的病人接受了第二疗程化疗，静脉组有53.2%的病人接受了第二疗程化疗，两组差异有统计学意义(P<0.05)。从本组研究资料显示，动脉化疗组第一疗程结束后有效率已达77.5%，取得较满意的临床效果，说明动脉灌输化疗对于控制局部肿瘤的进展疗程更短，效果更显著。静脉化疗虽然也获得了较满意的临床缓解率，但静脉化疗组术前的化疗疗程要更长一些，但因静脉化疗不需要特殊器械、容易实施，且更经济，所以更易在基层医院实施。

[1]Uegaki K, Shimada M, Sato Setal. Outcome of stage IB2-IIB patients with bulky uterine cervical cancer who underwent neoadjuvant chemotherapy followed by radical hysterectomy[J]. Int J Clin Oncol, 2014, 19(2):348-353.

[2]Jurado M, Martínez-Monge R, García-Foncillas J,etal.Pilot study of concurrent cisplatin, 5-fluorouracil, and external beam radiotherapy prior to radical surgery +/- intraoperative electron beam radiotherapy in locally advanced cervical cancer[J].Gynecol Oncol,1999,74(1):30-37.

[3]张志毅，章文华.现代妇科肿瘤外科学[M].北京:科学出版社,2003:240-241.

[4]Angioli R, Plotti F, Montera R,etal. Neoadjuvant chemotherapy plus radical surgery followed by chemotherapy in locally advanced cervical cancer [J]. Gynecol Oncol,2012,127(2) 290-296.

[5]Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium[J]. Int J GyneacolObstet, 2009,105(2):103-104.

[6]Wang W,Chen C L,Liu P,etal.Pharmacokinetic comparison between ultraselection of uterine artery and peripheral vein chemotherapy of carboplatin in cervical cancer[J].Chin Ger J Clin Oncol,2009,8(5): 251-254.

[7]Slama J,Dundr P,Dusek L,etal.Sentinel lymph node status in patients with locally advanced cervical cancers and impact of neoadjuvant chemotherapy[J].Gynecol Oncol.2012,125 (2):303-306.

[8]Mori T, Hosokawa K, Sawada M,etal.Neoadjuvant weekly carboplatin and paclitaxel followed by radical hysterectomy for locally advanced cervical cancer: long-term results[J].Int J Gynecol Cancer,2010,20(4):611-616.

[9]Shoji T, Takatori E, Saito T,etal. Neoadjuvant chemotherapy using platinum- and taxane-based regimens for bulky stage Ib2 to IIb non-squamous cell carcinoma of the uterine cervix [J].Cancer Chemother Pharmacol,2013,71(3):657-662.

[专业责任编辑：张忠明]

Therapeutic effects of different pathways of neoadjuvant chemotherapy on bulky cervical cancer

FAN Xu-fei, ZHAO Bo, LOU Jian-yi, ZHENG Xiu-juan, HE Yun-qin

(Department of Obstetrics and Gynecology, Jinhua Hospital Affiliated to Zhejiang University, Zhejiang Jinhua 321000, China)

Objective To investigate the therapeutic effects of different pathways of neoadjuvant chemotherapy in bulky cervical cancer and their toxic and adverse reactions. Methods A retrospective study was carried out on 87 patients with bulky cervical cancers (local diameter of tumor≥4cm) admitted to Jinhua Hospital Affiliated of Zhejiang University from December 2004 to December 2009. They were separated into arterial interventional chemotherapy group (AICG) and venous chemotherapy group (VCG), and the therapeutic, toxic and adverse reactions of two groups were analyzed and compared. Results The therapeutic effective rates of AICG and VCG were 82.5% and 80.8%, respectively, and there was no statistical difference between two groups(P>0.05). There was 22.5% and 53.2% patients receiving second chemotherapy in AICG group and VCG group, respectively, and the difference was significant (P<0.01). The differences in toxic and adverse reactions on digestive system and hematological system after chemotherapy between two groups were not significant (allP>0.05). The 3- and 5-year survival rates of AICG were 82.5% and 77.5%, respectively, and those of VCG were 80.4% and 73.9%, respectively. The differences between two groups were not significant(allP>0.05). Conclusion Neoadjuvant chemotherapy on bulky cervical cancer before surgery is safe and effective. Venous chemotherapy is easy, inexpensive, and convenient to carry out in primary hospitals. Arterial interventional chemotherapy is more effective on locally advanced cervical cancer.

cervical cancer; neoadjuvant chemotherapy; arterial interventional chemotherapy; venous chemotherapy

2016-03-21

吴阶平医学基金会(课题编号：2011-427-2043)

范徐妃(1985-)，女，主治医师，硕士，主要从事妇科肿瘤的临床诊疗工作。

何云芹，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.09.039

R711.74

A

1673-5293(2016)09-1142-04