中国临床医师对子宫肌瘤药物治疗的认识及其潜在分类研究

朱昊平，张焕玲，沈 洁，陆 梅，陆 珍，陈 科，车 焱

(复旦大学生殖与发育研究院上海市计划生育科学研究所 国家人口计生委计划生育药具重点实验室，上海200032)



中国临床医师对子宫肌瘤药物治疗的认识及其潜在分类研究

朱昊平，张焕玲，沈 洁，陆 梅，陆 珍，陈 科，车 焱

(复旦大学生殖与发育研究院上海市计划生育科学研究所 国家人口计生委计划生育药具重点实验室，上海200032)

目的 了解我国临床医师对子宫肌瘤药物治疗的认知、需求、选择依据及其对药物治疗子宫肌瘤的期望。方法 在国内7个经济发达地区的2级和3级公立医疗机构对妇产科临床医师进行问卷调查，应用多水平Logistic回归模型及潜在类别分析对数据进行深入探讨。结果 共在7个省市的57家医院对314名临床医师进行了问卷调查，半数以上受访者拥有硕士或博士学历，职称以主治和副主任为主。受访者均曾使用药物治疗子宫肌瘤，以孕激素受体调节剂(67.52%)和促性腺激素释放素类似物(66.88%)最为常用。选择药物治疗时受访医师对患者年龄(64.01%)、肌瘤大小(59.24%)、患者的意愿(57.32%)、生育功能保留(51.91%)和经济承受力(50.64%)考虑较多。多水平Logistic回归模型分析提示，受访医师药物治疗子宫肌瘤的决定在同一家医院有相似性。经潜在类别分析表明，受访医师子宫肌瘤药物治疗的思维模式可以分为“药物治疗关键因素考量型”(45.86%)、“药物治疗排斥型”(34.06%)以及“药物治疗谨慎型”(20.06%)三种，且硕士及以上学历的医师以第一种类型为主，本科学历者以第三种为主，上述模式与医师的职称无显著相关性(χ2=8.000，P=0.237)。结论 我国经济发达地区临床医师使用药物治疗子宫肌瘤的比例广泛，但所在医院以及临床医师教育程度对选择药物治疗的决策影响较大。

临床医师；子宫肌瘤；药物治疗；多水平模型；潜在类别分析

子宫肌瘤是育龄妇女常见良性肿瘤，据报道，我国子宫肌瘤发病率为5%～10%，且随妇女年龄的增加而上升[1]。子宫肌瘤可能导致月经过多、严重出血、贫血、慢性盆腔痛、下腹不适、尿频、尿便受压等症状，还可能导致不孕和流产，对患者的生理、社会和经济状况等方面产生严重影响，从而降低妇女的生活质量。目前国内外有关循证性子宫肌瘤临床药物治疗指南在证据理解、结论和建议存在一定差异[1]。我国也未建立子宫肌瘤药物临床治疗指南，专家共识指南也未公布。国内高质量的子宫肌瘤药物临床治疗证据相对欠缺，临床经验缺乏系统总结。本研究在7省市57家二、三级医院选择具有丰富子宫肌瘤治疗经验的妇科医师进行问卷调查，了解我国子宫肌瘤药物治疗现状以及临床医师对子宫肌瘤药物治疗的认知、需求、选择依据和建议，以期为制定相关专家共识提供数据。

1研究方法

1.1调查对象和内容

2013年9月1日至2014年2月28日在北京、上海、广州、成都、长沙、武汉、南京和杭州等地，每个地区选择5～10家二、三级公立综合医院或专科医院，对其妇科行政主任、有分管床位或专家门诊的带组带教高年资妇科主治、副主任或主任医师进行问卷调查。调查内容包括被访对象的性别、年龄、职称、从业时间、子宫肌瘤治疗药物品种及其使用状况、选用药物治疗的依据、药物治疗利弊的认识和现有药物不足看法等。

1.2 样本量估算

以公式n=4p(1-p)/δ2做样本量估计，其中p为临床医师经常使用药物治疗子宫肌瘤比例的估计值，保守起见，本研究取p=50%。δ为容许误差，常取p值的0.15倍。结果n=178。考虑到同一家医院临床医生的治疗手段可能存在一定的相似性，为使调查结果更加可靠，计划样本量扩大1.5倍，即本研究样本量应不低于267，实际调查对象数为314。

1.3统计学方法

调查数据用Epi Data 3.1双遍录入，用SPSS 16.0进行描述性统计分析及卡方(χ2)检验和分层分析。鉴于调查资料可能存在医院集聚性，即同一家医院的医师对子宫肌瘤药物治疗的认识趋于相同，本文用MLwiN 2.5对调查数据进行2水平(医院水平为2，医师水平为1)Logistic回归分析，以控制医师个体水平混杂因素后讨论子宫肌瘤药物治疗的观点是否存在医院的聚集性。另外，由于子宫肌瘤药物治疗的选择通常是综合考量的结果，本研究根据受访医师对"子宫肌瘤药物治疗时考虑的重要因素"的回答，采用潜在类别分析(latent cluster analysis，LCA)技术，用Latent Gold 4.5软件对临床医师选择药物治疗子宫肌瘤的思维方式进行分类，并分析不同类别的临床医师在教育水平、工作时间以及职称上的分布差异。

2结果

2.1调查对象一般情况

本次在选定的7个省市57家医院对314名临床医师进行了问卷调查，其中女性占82.16%；学历以本科(33.10%)、硕士(31.50%)和博士(28.70%)为主，大专学历仅占6.70%。受访医师的从业年数分布比较均匀，1～10年、11～20年和21～30年占比分别为30.89%、35.67%和33.44%，职称以主治和副主任为主，各占29.62%和37.58%，住院医师和主任医师分别占14.65%和17.83%。

2.2子宫肌瘤常用药物种类和使用比例

所有受访医师都曾使用药物治疗子宫肌瘤，其中，经常采用药物治疗的比例占87.90%。以孕激素受体调节剂(progesterone receptor modulators，PRMs)(67.52%)和促性腺激素释放素类似物(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRha)(66.88%)最为常用，经常使用中药(31.85%)，止血药(20.70%)、雄激素(10.30%)和选择性雌激素受体调节剂(selective progesterone receptor modulators，SERMs)(4.14%)相对较少。

2.3子宫肌瘤药物治疗的优缺点比较

对于药物治疗子宫肌瘤的看法，多数医师认为其缺点是“无法根治”(87.89%)和“疗效不确切”(76.75%)，34.39%的医师指出药物治疗“价格昂贵”；药物治疗的优点主要体现在“无创伤和并发症”(88.22%)、“保留子宫/生育功能”(87.26%)以及“不影响日常工作生活”(71.66%)，见图1。

2.4子宫肌瘤药物治疗决策的影响因素

半数以上受访医师在做药物治疗的决策时，对患者的年龄(64.01%)、肌瘤大小(59.24%)、患者的意愿(57.32%)、生育功能保留(51.91%)和经济承受力(50.64%)考虑较多。当问及考虑因素的重要程度时，分别有25.16%、21.02%和17.83%的受访医师将肉瘤样变、肌瘤大小和患者出血/贫血情况放在第一位。有21.02%、17.52%和16.24%的对象将肌瘤生长速度、出血/贫血情况以及肌瘤部位放在第二位；而患者的年龄(17.52%)、出血/贫血情况(14.97%)及肌瘤大小(12.10%)多放在第三位,见表1。

图1 子宫肌瘤药物治疗优缺点

Fig.1 Advantages and disadvantages of using drugs for treatment of uterine myoma

表1 子宫肌瘤药物治疗考虑因素的重要程度排序[n(%)]

Table 1 Importance order of factors for making a decision of using drugs for treatment of uterine myoma[n(%)]

2.5子宫肌瘤药物治疗决策模式分析

对调查数据进行2水平(医院水平为2，医师水平为1)Logistic回归分析，结果在控制了学历、职称、工作年限等医师个体水平的因素后，不同医院在选择药物治疗子宫肌瘤方面的差异仍有统计学意义，提示受访医师药物治疗子宫肌瘤的决定存在医院聚集性，即受到了医院环境的影响。

采用LCA方法对临床医师选择药物治疗子宫肌瘤的决策模式进行分类。将图2所示的15个因素(是=1，否=0)纳入分析模型，以受访医师的教育水平和职称为协变量。模型拟合提示以三分类模型最佳。结果，45.86%的被访医师归属类别I，34.06%归属类别Ⅱ，20.06%归属类别Ⅲ。从图2可见，其中类别Ⅲ的医师所有因素的条件概率(做决策时该因素被考虑的可能性)最高，因此将该类别的医师命名为“因素全面考虑”型。类别Ⅰ的受访者除了考虑年龄和症状外，还在一定程度上(高于40%的概率)考虑了“生育功能保留”、“手术指标”、“肌瘤数目”和“肌瘤复发”四项因素，其他因素考虑概率较低。据此，在药物治疗子宫肌瘤方面，类别Ⅰ的医师命名为“关键因素考量”型；类别Ⅰ的对象对各种因素考虑的概率均低于40%，因此将该类别医师命名为“药物治疗排斥”型。

图2 临床医师子宫肌瘤药物治疗思维方式潜在类别分析条件概率

Fig. 2 Latent cluster analysis on patterns of doctors’ decision-making about choice of using drugs for treatment of uterine myoma: conditional probability

2.6调查对象个人特征与子宫肌瘤药物治疗决策模式的关系

进一步对这三种类别医师的教育水平和职称进行分层分析，结果三种类别医师教育水平的差异存在统计学意义(P<0.05)，类别Ⅰ“关键因素考量”型中高学历医师比例最高、类别Ⅱ居次、类别Ⅲ最低；职称方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 不同潜在类别医师的教育水平和职称分布[n(%)]

Table 2 Education levels and professional titles distribution of

doctors of different latent classification[n(%)]

3讨论

3.1子宫肌瘤药物治疗的优势

我国目前尚无普遍认可的子宫肌瘤药物治疗临床指南或专家共识，本研究旨在为这方面的工作提供参考依据。本次调查表明，尽管多数临床医师认为现有子宫肌瘤药物治疗存在疗效不确切和不能根治等问题，且所有被访医师均曾用过药物治疗子宫肌瘤，但多数医师认可子宫肌瘤药物治疗具有“无创伤”、“保留子宫/生育功能”以及“不影响日常工作生活”的优点。

3.2子宫肌瘤药物治疗考虑的主要因素

在决定是否使用药物治疗子宫肌瘤时，多数医师将患者年龄、肌瘤大小、生育功能保留、患者的意愿和经济承受力列入考虑因素，其中多数医师认为是否存在肉瘤样病变、肌瘤大小和患者出血/贫血状况是决策的最重要因素。

3.3子宫肌瘤治疗药物品种的选择

在治疗子宫肌瘤的药物品种方面，逾2/3受访医师经常使用GnRha。这主要因为肌瘤是性激素依赖性肿瘤，激素或能影响体内激素水平或雌孕激素受体的制剂可以有效控制肌瘤的生长。但由于该类药物若长期使用需要反向添加雌激素，同时由于价格偏高，一定程度上限制了其广泛运用，该观点与本次调查结果一致[2]。另外，近期有研究发现，GnRha治疗后若行手术切除肌瘤，由于在药物作用下肌瘤组织变软，使得腹腔镜下不能完整剥除肌瘤的风险增加[2]。这可能也是GnRha使用受限的原因之一。

本调查发现使用频率最高的药物是孕激素拮抗剂，目前国内主要以米非司酮为主。既往研究发现，经不同剂量的米非司酮治疗后子宫肌瘤体积均可缩小一半左右。但当前包括美国和我国在内，均未批准米非司酮用于子宫肌瘤的治疗，且长期使用米非司酮可能导致子宫内膜增生，因此近年来更多的注意力转向了选择性孕激素受体调节剂(selective progesterone receptor modulators, SPRMs)。该药具有孕激素激动和拮抗作用，故有潜在的孕激素和抗孕激素益处。目前可供选择的SPRMs类药物较少，可靠研究证据主要集中在asoprisnil和ulipristal这两种药物。Asoprisnil与孕激素受体的亲和性是孕酮的3倍，在一项Ⅱ期多中心安慰剂对照研究中，129例女性使用asoprisnil 5、10、25mg和安慰剂12周，asoprisinil缩小了子宫及肌瘤体积，闭经作用与剂量相关，用药的3组闭经率随剂量增加而增加，分别为28.1%、64.3%及83.3%，血红蛋白在3组都增加[3]。Ulipristal(商品名Esyma)作为最新一代的SPRMs，体外培养肌瘤细胞中它具有抗增殖、抗纤维化和抗凋亡的作用，但对健康子宫肌层细胞却没有作用[4]。2011和2012两项大规模的随机对照临床III期试验发现，与安慰剂相比，每天10mg的ulipristal连续使用13周后子宫肌瘤体积缩小达42%，虽然该效果略逊于GnRha亮丙瑞林(53%)，但ulipristal的副作用较低，停药后随访6个月肌瘤大小未增加，相同情况下的亮丙瑞林却出现肌瘤大小反弹至治疗前的84%[5-6]。这两项研究的结果已经为欧洲医学界所认可。该药目前在我国有待批准上市。

常用的子宫肌瘤治疗药物中还包括中药、雄激素、止血药和雌激素受体调节剂等，但使用的频率低于前者。调查结果表明，缺乏有效、经济的药物仍然是我国子宫肌瘤药物治疗面临的障碍。

实际临床工作中，很多病例既可以药物治疗，也能手术处理，医师在决定治疗方式时的考虑重点对于治疗方式的选择起到了很大作用。但多水平模型分析发现，不同医疗机构之间医师选择药物治疗子宫肌瘤的概率存在显著性差异，提示临床医师做出子宫肌瘤药物治疗的决策受到医院环境的影响。

3.4子宫肌瘤药物治疗的决策模式

本文引入了潜在类别模型对临床医师子宫肌瘤药物治疗方式模式进行分规类。结果表明，45.9%属于药物治疗“关键因素考量”型，主要考虑的因素包括患者的年龄、症状、生育功能保留、肌瘤数目和肌瘤复发，表现较理性。这类医师往往教育水平较高，博士学历者近45%。提示高学历医师倾向重点考量部分因素，如患者的年龄、症状、生育功能和手术指标，决定子宫肌瘤的治疗方法；20.0%的医师属于“因素全面考虑”型，其中本科学历占半数以上。他们在决策时往往要考虑十多种与患者和肿瘤有关的因素，表现信心不足；34.1% 的医师属于“药物治疗排斥型”，这类医师对药物治疗子宫肌瘤持消极态度，对各种因素几乎视而不见，表现较偏激。意外的是，上述决策模式与医师的职称无显著相关性(P=0.237)。

本研究调查地以发达地区省会城市为主，受访医师普遍具有较高的教育水平，硕士和博士学历近60%，因此本文结果更多地反映了发达地区高学历医师的观点。同时本研究是国内首个针对子宫肌瘤药物治疗现状的调查，反映了子宫肌瘤药物治疗的普遍性和局限性。本文还进一步揭示了临床医师对子宫肌瘤药物治疗决策时的规律，为今后进一步制定子宫肌瘤药物治疗专家共识提供了参考依据。

[1]杨欣，子宫肌瘤药物治疗[J].中国实用妇科与产科杂志,2012,28(12): 905-908.

[2]Muzii T,Boni T,Bellati F,etal.GnRH analogue treatment before hysteroscopic resection of submucous myomas：a prospective，randomized，nmlticenter study[J].Fertil Steril,2010,94(4):1496-1499．

[3]Esteve J L,Acosta R,Pérez Y,etal.Treatment of uterine myoma with 5 or 10mg mifepristone daily during 6 months, post-treatment evolution over 12 months: double-blind randomised clinical trial[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2012,161(2):202-208.

[4]abe T,阮祥燕,Mueck A O.妇科内分泌学热点聚焦[M].北京人民卫生出版社，2013:413,421-425.

[5]Donnez J,Tatarchuk T F,Bouchard P,etal.Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery[J].N Engl J Med,2012,366(5):409-420.

[6]Donnez J,Tomaszewski J,Vázquez F,et al.Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids[J].N Engl J Med,2012,366(5):421-432.

[专业责任编辑：辛晓燕]

Chinese clinicians’ understanding on medical treatment of uterine myoma and latent cluster analysis

ZHU Hao-ping, ZHANG Huan-ling, SHEN Jie, LU Mei, LU Zhen, CHEN Ke, CHE Yan

(Key Laboratory of Reproduction Regulation of NPFPC, SIPPR, IRD, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Objective To analyze the understanding, needs, choice-making reasons and expectation on medical treatment of uterine myoma by clinicians in China. Methods Gynecologists from public medical institutions of grade II and grade III in 7 provinces in developed areas of China were enrolled to complete the survey. Logistic regression model and Latent cluster analysis were applied for further exploration. Results Totally 314 gynecologists from 57 hospitals in 7 provinces completed the survey. More than half of the clinicians obtained post-graduate or doctoral degree with attending or assistant director of technique ranks. All the clinicians had medical treatment experience of myoma, with progesterone receptor modulators (PRMs) (67.52%) and gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRha) (66.88%) as the majority. Patient’s age (64.01%), myoma size (59.24%), patient’s will (57.32%), fertility reserve (51.91%) and medical cost (50.64%) were of primary concern. Multi-level Logistic regression indicated similarity in decision-making by clinicians from the same hospital. Latent cluster analysis revealed that the clinicians had “key-point consideration (45.86%)”,“medical treatment dislike (34.06%)” and “medical treatment caution (20.06%)” as their thinking patterns. Most clinicians of the “key-point consideration” obtained post-graduate or doctoral degree, while those with undergraduate degree were inclined to “medical treatment caution”. Technical ranks had no significant relationship with the above latent classification. Conclusion Medical treatment of uterine myoma is widely practiced in developed areas of China, but its decision making is greatly influenced by clinician’s working hospital and educational background.

clinicians; uterine myoma; medical treatment; multi-level model; latent cluster analysis

2015-11-19

朱昊平(1983-)，男，主治医师，硕士，主要从事妇产科临床工作。

车 焱，研究员。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.09.006

R711.7

A

1673-5293(2016)09-1047-03