丙戊酸钠的合成工艺改进

2016-11-21宗智慧张恩立陶兆林

长春师范大学学报 2016年8期

关键词：丙二酸粗品丙基

宗智慧，张恩立，袁明，陶兆林

(蚌埠医学院公共课程部，安徽蚌埠 233030)

丙戊酸钠的合成工艺改进

宗智慧，张恩立，袁明，陶兆林

(蚌埠医学院公共课程部，安徽蚌埠 233030)

本文以丙二酸二乙酯为原料，经烷基化、水解、酸化、脱羧、成盐五步操作，合成了丙戊酸钠，并在大量的实验基础上，对丙戊酸钠的合成工艺进行优化，探索出适合工业化生产的丙戊酸钠的合成工艺，总收率近50%，通过1H-NMR、13C-NMR等分析手段对其结构进行了表征。此工艺生产原料易得，收率高，环境友好，操作简便，适用于大规模工业化生产。

丙戊酸钠；丙戊酸；合成工艺；结构表征

丙戊酸钠(Sodium Valproate)化学名为2-丙基戊酸钠，是目前我国临床应用最广泛的抗癫痫药物之一，也用于治疗双相情感障碍症，是合成双丙戊酸钠的重要中间体[1-2]。双丙戊酸钠是丙戊酸和丙戊酸钠的高聚物，商品名为Depakote，是美国雅培公司开发的一种广谱低毒抗癫痫药物，双丙戊酸钠比丙戊酸钠性质更稳定，副作用更小，是目前国外临床应用较广泛的抗癫痫药物[3]。丙戊酸钠的合成方法已有多篇文献报道[4-8]，但这些方法普遍存在收率低、成本高、溶剂为有毒、试剂有腐蚀性、需要使用相转移催化剂、操作繁琐等问题，不利于工业化生产。

本文经过大量的实验，探索出一条以丙二酸二乙酯和1-溴丙烷为原料，在醇钠的作用下合成二丙基丙二酸二乙酯，酯不经纯化直接进行水解后酸化得到二丙基丙二酸，酸经脱羧得到丙戊酸，丙戊酸再与氢氧化钠成盐得到最终产品丙戊酸钠。反应总收率近50%，且成本低，操作简便，环境友好，适用于工业化生产。具体合成路线见图1。

图1 丙戊酸钠的合成路线

1 仪器和试剂

1.1 仪器

核磁共振波谱仪(德国Bruker ARX—500M)；旋转蒸发仪(德国RV10 Basic plus)；集热式恒温加热磁力搅拌器(DF—101S,河南兄弟仪器设备有限公司)；电子精密天平(FA1004,天津天马衡基仪器有限公司)；精密酸度计(PHS—3CT,上海大普仪器有限公司)；循环水式真空泵(SHB—Ⅲ,郑州长城科工贸有限公司)。

1.2 主要试剂

丙二酸二乙酯(AR,上海晶纯试剂有限公司)；溴丙烷(AR,上海晶纯试剂有限公司)；乙醇钠(阿拉丁试剂有限公司)；氢氧化钾(AR,汕头市西陇化工厂有限公司)；浓盐酸(AR,北京化工厂)。

2 试验方法

2.1 二丙基丙二酸二乙酯的合成

将醇钠120 ml加入圆底烧瓶后加热至75 ℃，边搅拌边滴入丙二酸二乙酯20 ml，搅匀后再滴入溴丙烷30 ml，滴完继续回流反应4 h。减压回收乙醇后冷却、抽滤、洗涤，得二丙基丙二酸二乙酯粗品31.37 g，粗品不经纯化直接投入下一步反应。

2.2 二丙基丙二酸的合成

向所得的二丙基丙二酸二乙酯中加入无水乙醇88 ml，搅拌溶解后滴入40%KOH水溶液144 g，滴完在80 ℃反应5 h。反应液蒸馏至无馏出液，冷却，剩余反应液加浓盐酸至pH=1，抽滤，所得固体干燥后得二丙基丙二酸粗品21.18 g，粗品不经纯化直接投入下一步反应。

2.3 丙戊酸的合成

将所得的二丙基丙二酸粗品加热至180 ℃搅拌3 h。冷却、过滤，滤液减压蒸馏，收集112～114 ℃(1.06 kPa)馏分，得丙戊酸9.52 g，三步反应总收率为50.85%。

2.4 丙戊酸钠的合成及精制

边搅拌边向丙戊酸中滴加30%NaOH溶液至pH=8～9，加热蒸干水分即得丙戊酸钠粗品。向粗品加乙酸乙酯16 ml，加热至95 ℃回流使固体溶解，搅拌冷却至室温、静置析晶、抽滤、滤饼干燥至恒重，得丙戊酸钠纯品10.69 g，四步反应总收率为收率49.48%。1H-NMR(D2O)δ：2.08-2.18(1H，m,2-CH),δ：1.09-1.21(4H,m,3-CH2,1’-CH2),1.24-1.39(4H,m,4-CH2,2’-CH2),0.74-0.79(6H,t,5-CH3,3’-CH3)；13C-NMR(D2O)δ：186.71(1-C)，48.82(2-C)，35.29(3-C；1’-C)；20.58(4-C；2’-C)；13.45(5-C；3’-C)。1H-NMR和13C-NMR谱图分别见图2和图3。

图2 丙戊酸钠1H-NMR谱图

图3 丙戊酸钠13C-NMR谱图

3 结果与讨论

3.1 烷基化反应时间对丙戊酸收率的影响

反应时间是影响反应的重要因素，固定其他条件不变，对烷基化反应时间对丙戊酸收率的影响进行了考察，实验结果见表1。反应时间为2～4 h时，丙戊酸的收率随反应时间的延长而提高，当时间达4 h以上后，丙戊酸收率变化不大，故烷基化最佳反应时间为4 h。

表1 烷基化反应时间对丙戊酸收率的影响时

3.2 水解反应时间对丙戊酸收率的影响

固定其他反应条件不变，考察二丙基丙二酸二乙酯水解反应时间对丙戊酸收率的影响，实验结果见表2。反应5 h后水解反应基本进行完全，为节约能源，选择5 h为最佳水解反应时间。

表2 水解反应时间对丙戊酸收率的影响

3.3 脱羧反应时间对丙戊酸收率的影响

固定其他反应条件不变，对二丙基丙二酸脱羧时间对丙戊酸收率的影响进行考察，考察结果见表3。反应进行到3 h后，脱羧反应基本完成，反应4 h与反应3 h丙戊酸的收率差别不大，反应进行到5 h后收率反而有所降低，这可能是因为高温下发生了副反应，故选择3 h作为脱羧反应的最佳时间。

表3 脱羧反应时间对丙戊酸收率的影响

3.4 重结晶溶剂对丙戊酸钠收率的影响

固定其他反应条件不变，考察重结晶溶剂对丙戊酸钠收率的影响，实验结果见表4。当重结晶溶剂用丙酮或乙酸乙酯时，重结晶收率较高；当重结晶溶剂用甲醇和乙醇时，重结晶收率极低，综合考虑后选用非管制试剂乙酸乙酯作为重结晶溶剂。

表4 重结晶溶剂对丙戊酸钠收率的影响

4 结论

在大量实验的基础上对丙戊酸的合成工艺进行了改进，对各步反应时间及重结晶溶剂等影响反应的因素进行了考察，得到了一条较理想的丙戊酸钠的合成工艺路线，总收率近50%，并利用1H-NMR和13C-NMR表征了产物的结构。与已报道的工艺路线相比，该路线收率高、反应条件温和、操作简便，为丙戊酸钠的工业化生产提供了参考。

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Improved Synthesis of Sodium Valproate

ZONG Zhi-hui ，ZHANG En-li ，YUAN Ming ，TAO Zhao-lin

(Bengbu Medical College,Bengbu Anhui 233030，China)

Sodium valproate is synthesized from diethyl malonate through alkylation, hydrolysis, acidification, decarboxylation and salt formation reaction. The overall yield is near 50%, The structure was characterized by1H-NMR and13C-NMR,This synthetic route is high yield, available of raw materials, environment- friendly, easy to operate , and suitable for scale-up production.

sodium valproate; valproic acid; synthetic technology; structure characterization