胃混合性腺神经内分泌癌1例报告并文献复习

项一恩，吕雪琰，王哲辉，张学文，杨永生*

(吉林大学中日联谊医院 1.肝胆胰外科；2.病理科，吉林 长春130033)



胃混合性腺神经内分泌癌1例报告并文献复习

项一恩1，吕雪琰1，王哲辉2，张学文1，杨永生1*

(吉林大学中日联谊医院 1.肝胆胰外科；2.病理科，吉林 长春130033)

1 临床资料

患者男，60岁，因上腹疼痛2个月于2013.11.24入院。入院前2个月开始出现上腹部间断性绞痛，餐后可缓解，无其他不适症状，自带外院胃镜检查报告及病理提示腺癌，入院后诊断：胃占位。查体：上腹部压痛，以剑突下为著，无反跳痛及肌紧张。既往吸烟史40年，无饮酒史，无高血压、糖尿病及心肺等重要脏器疾病，无肿瘤家族遗传史。胃镜检查：胃角弧度存在，形态规则，于胃角正中见一溃疡性病灶，大小约1.8 cm×2.0 cm，底覆灰白苔，周边黏膜充血，水肿及增生，质地软；活检组织四块送病理。胃镜诊断意见：胃癌。胃镜活检病理所见：癌细胞排列呈腺样结构，癌细胞个大、畸形、染色深。病理诊断：(胃角)腺癌，免疫组化染色CK(+)。我院病理科会诊意见：腺癌。

入院检查肿瘤标志物及其他血液检查结果无明显异常。腹部彩超未见明显异常及肿瘤转移征象。术前诊断为胃腺癌，决定行胃癌根治术。术中探查胃窦近小弯侧前壁触及一大小约2.5 cm×2.0 cm的肿物，未侵透浆膜，质韧，腹腔及脏器未见有转移结节，胃周可见肿大淋巴结，质硬，遂给予行D2远端胃癌根治术。术后病理回报：胃混合性腺神经内分泌癌，PTNM( T3N2Mx)G2(核分裂象4-5个/10HPF),侵及胃壁浆膜下纤维及脂肪组织内，癌组织间散在较多淋巴细胞，神经可见累及，表面见坏死，局部间质纤维化(图1-4)，手术上、下两切端均未见累及，淋巴结转移癌(3/28),其中“小弯”(1/15),癌旁(2/3)，转移灶最大径0.15 cm，余淋巴结阴性。 免疫组化：CK7(+)、CK20(个别+) 、Villin(+) 、CDX-2(+)、 Syn(+) 、CgA(+)、Ki67(30%+) 、P53(30%+) 、EGFR(-)、C-erbB-2(-)。最终诊断：胃混合性腺神经内分泌癌。术后给予抗感染抑酸对症治疗，静脉营养。术后第5日拔除胃管，少量进食，术后10天痊愈出院。出院后行6疗程顺铂+替吉奥化疗联合3疗程生物细胞治疗，随访至今已9个月，复查腹部CT未见转移灶。

图1 HE染色，×40 图2 HE染色，×40 图3 HE染色，×100 图4 HE染色，×100

2 讨论

2010年世界卫生组织(WHO)消化系统肿瘤分类对神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)的命名和分类做了修订，提出了混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC)的命名。MANEC是指形态上兼具腺样上皮及神经内分泌两种分化表型的恶性肿瘤，其在组织形态学、免疫表型、生物学行为等方面存在异质性。胃混合性腺神经内分泌癌则是发生于胃部的一种少见的消化系统恶性神经内分泌肿瘤。

由于MANEC不常见，其发病率尚未见明确报道，但近年研究发现，其发病率存在明显增高趋势。根据1998年7月-2007年12月南京军区南京总医院对6040例胃肠道恶性肿瘤的统计结果，共发现18例混合性癌，发生率为0.3%[1]。

腺癌伴神经内分泌癌的组织起源尚不明确，比较公认的有两种假说：(1)腺癌和神经内分泌癌分别起源于不同细胞系；(2)腺癌和神经内分泌癌均来自内胚层多潜能干细胞，是肿瘤发展过程中干细胞多向分化的结果。

MANEC的临床表现多以常见的腹部隐痛、吞咽困难、便血等消化道症状或肿瘤局部占位为首发症状，很少出现类癌综合征。内镜和影像学检查是重要的诊断手段，但术前胃镜检查因受取材标本量少且肿瘤组织异质性影响，镜下形态难以与腺癌区分，确诊主要依赖病理及免疫组织化学染色。本患者以腹痛为主诉入院，临床症状无特异性，无类癌综合征表现，术前胃镜检查及活检诊断为腺癌，但术后病理确诊为MANEC，说明了术前内镜活检对于诊断MANEC有局限性。

病理及免疫组织化学检查为诊断MANEC的金标准。病理学检查病变组织在形态上需兼具腺样上皮及神经内分泌两种分化表型的细胞。免疫组化方面，腺癌成分可选取CEA或CK来确认，神经内分泌癌成分可选取神经元特异性烯醇化酶(NSE)、Syn、CgA等来确认。Atasoy等[2]的研究认为，CgA是检测神经内分泌细胞最敏感、特异性最强的标记物。根据“中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识”[3],Syn和(或)CgA、CEA和(或)CK8/18阳性区域均超过整张切片的30%诊断为MANEC。另外根据NEN的组织学和增殖活性，将其分为3级(G1、G2、G3)，增殖活性分级采用核分裂象数和(或)Ki-67阳性指数两项指标，即GI：<2个核分裂象/10个高倍视野和(或)Ki-67为≤2%；G2：2-20个核分裂象/10个高倍视野和(或)Ki-67为3%-20%；G3：>20个核分裂象/10个高倍视野和(或)Ki-67>20%[3-4]。

胃MANEC的治疗是以手术治疗(胃癌根治术)为主，可联合放化疗。MANEC对化疗相对敏感，但目前尚无专门针对MANEC的化疗方案，MANEC的化疗主要参考NEN的化疗方案。常用的化疗方案为链脲霉素+5-氟尿嘧啶或链脲霉素+阿霉素，替莫唑胺单药或联合卡培他滨。对于分化差的肿瘤常用顺铂或奥沙利铂+足叶乙甙，但通常缓解期较短。生物治疗主要包括生长抑素类似物与干扰素治疗。生长抑素类似物如长效奥曲肽可以控制NEN的生长。非随机的临床研究结果显示[5]，生长抑素类似物治疗神经内分泌肿瘤的有效率为0%-38%，无进展生存时间8.5-18个月，而且疗效与肿瘤有无内分泌功能无关。干扰素可在一定程度上改善NEN患者的临床症状和生化指标，但肿瘤缩小较少见。细胞生物治疗属于肿瘤免疫治疗领域，为新兴且在未来可能取得重大突破的肿瘤治疗办法。细胞生物治疗辅助手术、放化疗，可以预防肿瘤复发、提高化疗敏感性、降低放疗毒副作用，并且源于自体对患者无任何伤害，可以有效延长患者生存时间、提高生存质量。目前新兴的靶向药物如mTOR抑制剂(依维莫司)、蛋白酪氨酸激酶抑制剂(舒尼替尼)在治疗MANEC方面也具有一定的应用前景，但尚缺乏相关文献支持。本患者TNM分期为T3N2M0,因此采用的治疗方案为根治性手术切除癌灶，术后行6疗程顺铂+替吉奥联合化疗并3疗程生物细胞治疗，术后9个月未见复发或转移灶，治疗方案明显有效。

一般认为混合癌的预后很差，但介于经典腺癌与神经内分泌癌之间，比单纯性腺癌要好[6],但Jiang[7]等发现混合性胃腺癌大细胞神经内分泌癌的预后明显低于普通型腺癌。关于MANEC术后生存率的问题因缺乏相关文献报道，有待于进一步统计研究。

[1]张巧英,张新华,周航波,等.消化道混合性腺-神经内分泌癌的临床病理分析[J].中华病理学杂志,2009,38(1):55.

[2]Atasoy P,Ensari A,Demirci S,et al.Neuroendocrine differentiation in colorectal carcinomas:assessing its prognostic significance[J].Tumori,2003,89(1):49.

[3]中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组．中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识[J]．中华病理学杂志，201 l，40：257.

[4]2013年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家组．中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识(2013版)[J]．中华病理学杂志，2013，42：691.

[5]Shah T,Caplin M.Endocrine tumors of the gastrointestinal tract.Biotherapy for metastatic endocrine tumors[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2005,19(4):617.

[6]Nugent SL,Cunningham SC,Alexiev BA,et al.Composite signet-ring cell/neuroendocrine carcinoma of the stomach with a metastatic neuroendocrine carcinoma component:a better prognosis entity[J].Diagn Pathol,2007,2:43.

[7]Jiang SX,Mikami T,Umezawa A,et al.Gastric large cell neuroendocrine carcinomas:a distinct clinicopathologic entity[J].Am J Surg Pathol,2006,30(8):945.

1007-4287(2016)10-1798-02

2015-04-14)

*通讯作者