吲哚美辛栓预防ERCP术后胰腺炎的随机对照研究

韩耀震 聂占国 雷 婷 热合曼江·木沙江 游 云 和水祥 周 毅

石河子大学医学院1(832000) 新疆军区乌鲁木齐总医院消化科2西安交通大学第一附属医院消化科3 解放军第451医院消化科4



吲哚美辛栓预防ERCP术后胰腺炎的随机对照研究

韩耀震1,2聂占国2*雷 婷2热合曼江·木沙江2游 云2和水祥3周 毅4

石河子大学医学院1(832000) 新疆军区乌鲁木齐总医院消化科2西安交通大学第一附属医院消化科3解放军第451医院消化科4

背景：高危人群术后直肠应用吲哚美辛栓可有效预防ERCP术后胰腺炎(PEP)发生，但高危人群、非高危人群术前用药的疗效尚不明确。目的：探讨术前、术后应用吲哚美辛栓对预防高危和非高危患者发生PEP的作用。方法：将接受ERCP的患者随机分为术前组和术后组。术前组在ERCP操作开始前30 min给予吲哚美辛栓100 mg纳肛，并进一步分为术前高危组和术前非高危组。术后高危患者在ERCP操作结束后即刻给予吲哚美辛栓100 mg纳肛，术后非高危组不用给药。观察各组PEP发生情况。结果：共纳入ERCP患者915例，其中术前高危患者127例，术前非高危患者323例，术后高危患者112例，术后非高危患者353例。术前与术后非高危患者以及术前与术后高危患者的性别、年龄、BMI、插管时间、插管次数以及相关疾病均无明显差异(P>0.05)。PEP发生率为5.0%。术前非高危组PEP发生率显著低于术后非高危组(2.5%对6.2%，P=0.018)，而术前高危组与术后高危组无明显差异(6.3%对7.1%，P=0.795)。结论：非高危患者术前吲哚美辛栓纳肛可有效预防PEP的发生，高危患者术前与术后应用的预防疗效无明显差异。

吲哚美辛； 胰胆管造影术, 内窥镜逆行； 胰腺炎

内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP)已成为胆胰疾病重要的诊断和治疗方法，在胆胰疾病的微创治疗中占有越来越重要的地位。但ERCP术后易发生并发症，其中以ERCP术后胰腺炎(PEP)最为常见，发生率为1%～10%，高危人群中发生率超过25%。大部分PEP为轻度胰腺炎，但约10%的患者会发展为重度急性胰腺炎，死亡率高达50%[1-2]。积极有效的预防PEP可减少发病率和死亡率，有研究显示非甾体消炎药(NSAIDs)吲哚美辛可抑制PEP发病过程中关键炎性因子的激活，从而抑制胰腺炎的发生[3-6]。2012年Elmunzer等[7]的研究显示高危患者ERCP术后使用吲哚美辛栓可有效预防PEP的发生，但高危人群术前用药预防的效果尚不明确。本研究在此基础上(纳入的高危因素标准与Elmunzer等[7]的高危因素标准完全一致)设计了一项前瞻性、多中心、随机、对照研究，旨在探讨高危患者、非高危患者术前、术后应用吲哚美辛栓纳肛对PEP的预防疗效，从而为吲哚美辛栓在ERCP中的临床应用提供更有力、确切的循证依据。

对象与方法

一、研究对象

选取2013年12月—2015年8月在新疆军区乌鲁木齐总医院、西安交通大学第一附属医院、解放军第451医院行ERCP的患者。纳入标准：接受诊断性或治疗性ERCP的患者；年龄18～90岁。排除标准：既往已行胆管括约肌切开(EST)，此次仅限胆管治疗，无需胰管造影；单纯ERCP胆管支架拔出或更换，无需胰管造影；胆管十二指肠瘘、经胆管十二指肠吻合口插管、胆管空肠吻合术后；怀疑或确诊胰腺癌；术前3 d内急性胰腺炎；术前1周使用过NSAIDs类药物；术前4周内有胃肠道出血或溃疡；既往应用NSAIDs类药物出现明显不良反应；肾功能不全(Cr>120 μmol/L)；严重的心脑血管疾病；精神异常患者；妊娠或哺乳期患者；不愿意或无法签署知情同意书。随机化后剔除标准：内镜无法到达十二指肠乳头；无法寻及乳头；因其他原因放弃插管。入选者均知情同意，本方案通过新疆军区乌鲁木齐总医院伦理委员会审批。

二、研究方法

1. 患者分组：按照随机数表将患者随机分为术前组和术后组。术前组患者术前30 min给予吲哚美辛栓(湖北东信药业有限公司)100 mg纳肛，术后不予给药，手术结束时手术医师根据PEP高危因素纳入标准[7](符合以下任意一项：①临床怀疑的乳头括约肌功能障碍(SOD)；②乳头球囊扩张(无EST)；③插管次数>8次；④预切开；⑤PEP病史；⑥乳头切除；或符合以下任意两项：①<50岁的女性；②至少有2次胰腺炎病史；③胰管造影剂注入≥3次，至少有一次注入胰尾；④胰管刷检)将患者进一步分为术前高危组或术前非高危组。术后组患者术前不予给药，符合高危因素纳入标准者术后即刻给予吲哚美辛栓100 mg纳肛并纳入术后高危组，不符合则无需用药并纳入术后非高危组。术中由手术医师根据剔除标准判断是否剔除并记录剔除原因、数量并收集术中资料。

2. ERCP操作：所有病例术前禁食禁水4～6 h，术前肌内注射哌替啶注射液50 mg、山莨菪碱注射液20 mg、地西泮注射液10 mg。患者口服达克罗宁胶浆后取俯卧位，内镜均选用Olympus TJF-260V型十二指肠镜，造影剂为碘海醇。找到十二指肠乳头，拉直镜身，逆行插管成功后完成后续造影、切开、扩张、取石、支架置入等操作。手术固定由熟练的内镜医师操作。所有患者术后均采用常规治疗方案，包括禁食、抑酸、补液治疗等，无明显胰腺炎指征不使用任何抑制胰腺分泌的药物。

3. 术后观察指标：ERCP术后24 h检测血清淀粉酶，观察有无PEP发生。PEP诊断标准：ERCP术后24 h新发腹痛或原有腹痛加剧，且血清淀粉酶或脂肪酶≥3倍正常值上限，且住院时间延长≥2 d。

三、统计学分析

结 果

一、一般情况

纳入行诊断性或治疗性ERCP的患者932例，根据标准剔除17例，其中6例未发现乳头，8例因肠腔狭窄未到达乳头，3例因其他原因放弃手术。最终共纳入915例患者，其中男429例，女486例，平均年龄(62.37±16.23)岁。PEP高危患者239例，其中术前组127例，术后组112例；PEP非高危患者676例，其中术前组323例，术后组353例。

术前与术后非高危患者以及术前与术后高危患者的性别、年龄、BMI、插管时间、插管次数以及相关疾病(胆总管结石、胆管良性狭窄、胆管恶性梗阻、慢性胰腺炎)相比差异均无统计学意义(P>0.05)(表1、表2)。

二、高危因素分布情况

术前与术后高危组的独立危险因素如怀疑SOD、预切开、插管次数>8次的分布情况均无明显差异(表3)，而乳头球囊扩张(无EST)、PEP病史、乳头切除以及复合危险因素非常少见，故未进行统计分析。

表3 术前与术后高危患者高危因素分布情况比较(n)

三、PEP发生情况

46例患者发生PEP，发生率5.0%。非高危患者PEP发生率为4.4%(30/676)，其中术前非高危患者为2.5%(8/323)，术后非高危组为6.2%(22/353)，组间相比差异有统计学意义(P=0.018)。高危患者PEP发生率为6.7%(16/239)，其中术前高危组为6.3%(8/127)，术后高危组7.1%(8/112)，组间相比差异无统计学意义(P=0.795)。

讨 论

2003年，Murray等[8]首次发现术后直肠应用双氯芬酸100 mg对PEP具有明显的预防疗效。2007年，Sotoudehmanesh等[9]的研究术前直肠给予吲哚美辛栓100 mg，结果显示与安慰剂相比，术前直肠应用吲哚美辛能预防多次胰管造影、多次胰管插管以及年龄<60岁的高危患者发生PEP。Montao Loza等[10]的随机对照研究认为术前2 h直肠应用吲哚美辛栓100 mg可降低ERCP术后高淀粉酶血症和胰腺炎的发病率。

本研究对吲哚美辛栓预防非高危患者PEP的效果进行分析，323例非高危患者术前30 min给予吲哚美辛栓纳肛，353例非高危患者术前、术后均不用药，两组的性别、年龄、BMI以及各项胆胰疾病情况相比差异均无统计学意义(P>0.05)，结果显示术前非高危组PEP的发生率明显低于术后非高危组(P=0.018)。说明对非高危患者术前直肠应用吲哚美辛栓具有明显的预防疗效。目前认为吲哚美辛可通过抑制磷脂酶A2(PLA2)，调节PGE、IL和血小板活性因子等炎症前介质，从而减轻急性胰腺炎早期的炎症反应[3-6]。

表1 术前和术后非高危患者的一般情况

表2 术前和术后高危患者的一般情况

2012年Elmunzer等[7]的研究共纳入602例病例，伴有PEP高危因素者术后即刻给予100 mg吲哚美辛栓或等量安慰剂纳肛，结果显示应用吲哚美辛栓对PEP的发生及其严重程度具有明显的预防效果，但该研究中超过80%的患者置入了胰管支架以预防PEP的发生。为进一步证实吲哚美辛对高危患者PEP发生的影响，Andrade-Dávila等[11]的研究设计思路和纳入危险因素标准与Elmunzer等[7]的研究相同，但所有患者均未给予胰管支架置入。共纳入166例患者(用药组82例，安慰剂组84例)。结果显示用药组PEP发生率明显低于安慰剂组(4.87%对 20.23%，P=0.01)。进一步证实对高危人群术后使用吲哚美辛栓可有效预防PEP的发生。

本研究通过比较术前、术后用药的临床疗效差异进一步探讨高危患者术前用药的预防疗效。将高危患者随机分为术前、术后组，术前组127例于术前30 min给药，术后组112例于术后即刻给药。两组性别、年龄、BMI、插管时间、插管次数以及胆胰疾病分布均无明显差异，且各项独立危险因素分布亦无明显差异。结果显示术前高危组PEP发生率略低于术后高危组，但组间差异无统计学意义(P=0.795)。提示高危患者术前用药与术后用药的临床预防疗效无明显差异。国内陈龙等[12]的一项关于吲哚美辛栓预防PEP的meta分析研究显示，术前60 min给药组、术前30 min给药组、术后给药组均能减少国人PEP的发生。

总之，对非高危患者术前直肠应用吲哚美辛栓可有效预防PEP的发生，而对高危患者，术前应用与术后应用相比预防疗效无明显差异。

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7 Elmunzer BJ, Scheiman JM, Lehman GA, et al; U.S. Cooperative for Outcomes Research in Endoscopy (USCORE). A randomized trial of rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis[J]. N Engl J Med, 2012, 366 (15): 1414-1422.

8 Murray B, Carter R, Imrie C, et al. Diclofenac reduces the incidence of acute pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography[J]. Gastroenterology, 2003, 124 (7): 1786-1791.

9 Sotoudehmanesh R, Khatibian M, Kolahdoozan S, et al. Indomethacin may reduce the incidence and severity of acute pancreatitis after ERCP[J]. Am J Gastroenterol, 2007, 102 (5): 978-983.

11 Andrade-Dávila VF, Chávez-Tostado M, Dávalos-Cobián C, et al. Rectal indomethacin versus placebo to reduce the incidence of pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography: results of a controlled clinical trial[J]. BMC Gastroenterol, 2015, 15: 85.

12 陈龙, 徐岷, 王良晶, 等. 吲哚美辛预防国人经内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎及高淀粉酶血症效果的Meta分析[J]. 中华消化内镜杂志, 2014, 31 (3): 159-162.

(2015-12-16收稿；2015-12-30修回)

Randomized Controlled Trial of Rectal Indomethacin Suppositories to Prevent Post-ERCP Pancreatitis

HANYaozhen1,2,NIEZhanguo2,LEITing2,Rehemanjiang·MUSHAJIANG2,YOUYun2,HEShuixiang3,ZHOUYi4.

1ShiheziUniversitySchoolofMedicine,Shihezi,XinjiangUygurAutonomousRegion(832000);2DepartmentofGastroenterology,UrumqiGeneralHospitalofXinjiangMilitaryRegionofChinesePLA,Urumqi;3DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an;4DepartmentofGastroenterology,the451HospitalofChinesePLA,Xi’an

NIE Zhanguo, Email: niezg@vip.sina.com

Indomethacin; Cholangiopancreatography, Endoscopic Retrograde; Pancreatitis

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.09.008

*本文通信作者，Email: niezg@vip.sina.com

Background: Postoperative indomethacin suppositories can effectively prevent the occurrence of post-ERCP pancreatitis (PEP) in high risk patients, but the prevention effect of preoperative indomethacin suppositories in high or low risk patients is not clear. Aims: To investigate the preventive effect of preoperative or postoperative indomethacin suppositories on incidence of PEP in high or low risk patients. Methods: Patients undergone ERCP were randomly divided into preoperative group and postoperative group. Patients in preoperative group were administered with rectal indomethacin suppositories (100 mg) 30 minutes before ERCP, and these patients were further divided into preoperative high risk group and preoperative low risk group. Patients in postoperative high risk group were administered with rectal indomethacin suppositories (100 mg) immediately after ERCP, and patients in postoperative low risk group were not administered with indomethacin suppositories. The incidence of PEP was compared. Results: A total of 915 patients were enrolled, including preoperative high risk group (n=127), preoperative low risk group (n=323), postoperative high risk group (n=112) and postoperative low risk group (n=353). No significant differences in gender, age, BMI, intubation time, number of intubation and related disease were found between preoperative low risk group and postoperative low risk group; preoperative high risk group and postoperative high risk group (P>0.05). The incidence of PEP was 5.0%. The incidence of PEP in preoperative low risk group was significantly lower than that in postoperative low risk group (2.5%vs. 6.2%,P=0.018), however, no significant difference was found between preoperative high risk group and postoperative high risk group (6.3%vs. 7.1%,P=0.795). Conclusions: Preoperative rectal indomethacin suppositories can effectively prevent the occurrence of PEP in low risk patients, however, no significant difference of PEP occurrence is found between preoperative high risk patients and postoperative high risk patients.