阿西美辛分散片在兔体内的药动学和相对生物利用度

刘振华 赵长祺 金 英 李忠思

(承德医学院附属医院药剂科，河北 承德 067000)

阿西美辛是一种新的非甾体消炎镇痛药，具有较好的抗炎效果和耐受性，并能明显减轻吲哚美辛的胃肠道不良反应，临床上主要用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎等疾病的消炎镇痛，目前有胶囊和缓释胶囊两种剂型〔1，2〕。笔者曾采用正交试验制备阿西美辛分散片〔3〕，并用高效液相色谱法测定其含量〔4〕。本研究分析单次口服阿西美辛分散片在兔体内的药动学过程和相对生物利用度，为临床用药提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 仪器 KQ-300型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司);JA-2003电子天平(上海天平仪器厂);GT16-3型高速台式离心机(北京时代北利离心机有限公司);ZH-2自动漩涡混合器(天津药典标准仪器厂);JASCO高效液相色谱仪(UV-1575检测器，PU-1580泵，日本分光公司)。

1.1.2 试剂与药品 阿西美辛分散片(承德医学院中药研究所自制，批号:100401，规格:30 mg/0.3 g);阿西美辛胶囊(承德医学院中药研究所自制，批号:100501，规格:30 mg/0.3 g);吲哚美辛(石药集团欧意药业有限公司，批号:2175110646，含量:99.4%);酮洛芬(中国药品生物制品检定所，批号:100337-201003);甲醇、乙腈均为色谱纯;其余试剂均为分析纯;水为重蒸馏水。

1.1.3 动物 健康家兔6只，雌雄各半，体重(2.7±0.3)kg，承德医学院实验动物室提供，给药前禁食12 h，自由给水。

1.2 方法

1.2.1 色谱条件〔5，6〕色谱柱:Hypersil BDSC18(4.6 mm×250 mm，5 μm)，流动相为 pH4.5 醋酸盐缓冲液-乙腈-甲醇(50∶40∶10)，流速 0.6 ml/min，柱温 25℃，检测波长 250 nm，进样量20 μl。

1.2.2 给药方法及血样采集 采用自身对照单剂量双周期交叉给药方案，将6只家兔随机分成A、B两组，A组灌胃给药阿西美辛分散片，B组灌胃给药阿西美辛胶囊，给药剂量均为30 mg/kg(以阿西美辛计)，给药后4 h禁食，于给药前及给药后 0.5、1、2、4、6、8、10、12、24 h 耳缘静脉取血 1 ml。给药 1 w后，两组交叉给药，相同时间点取血。采集的血样均置于肝素化离心管中，3 000 r/min离心10 min，分离上层血浆，置－20℃冰箱中保存待测。

1.2.3 血浆样品的处理 精密量取待测血浆样品200μl，置于离心管中，加入200μl乙腈，酮洛芬内标溶液(50 mg/L)20μl，涡旋混合1 min后，12 000 r/min离心15 min，取上清液20 μl进样。

1.2.4 方法专属性 按照1.2.1、1.2.3方法，分别取空白血浆、空白血浆加阿西美辛对照品、吲哚美辛对照品和内标酮洛芬、血浆样品加内标酮洛芬样品，处理后进样分析。

1.2.5 标准曲线的绘制 精密量取阿西美辛和吲哚美辛对照品溶液，以流动相稀释制成浓度分别为0.16、0.32、0.64、1.28、2.56、5.12、10.24 mg/L 以 及 0.12、0.24、0.48、0.96、1.92、3.84、7.68 mg/L的系列溶液，备用。精密量取空白血浆200μl，分别加入阿西美辛和吲哚美辛对照品溶液200μl以及酮洛芬内标溶液20μl，照1.2.3方法处理，在1.2.1色谱条件下进样20μl，测定阿西美辛和吲哚美辛的峰面积，以浓度(mg/L)对峰面积进行线性回归。

1.2.6 精密度和稳定性实验 分别取阿西美辛和吲哚美辛对照品溶液200μl，加空白血浆200μl及酮洛芬内标溶液20μl，制备高、中、低三种浓度的阿西美辛和吲哚美辛血浆样品(阿西美辛浓度分别为0.04、0.64、1.28 mg/L，吲哚美辛浓度分别为0.03、0.48、0.96 mg/L)，照1.2.1 色谱条件进样，连续测定3 d，测定阿西美辛和吲哚美辛峰面积，分别代入回归方程，计算其浓度。将三种浓度血浆样品在－20℃反复冻融2次，4℃保存48 h，常温下放置12 h，取样处理，测定峰面积。

1.2.7 回收率试验 按照1.2.6方法制备高、中、低三种浓度的阿西美辛和吲哚美辛血浆样品，以流动相配制三种相同浓度阿西美辛和吲哚美辛溶液，按照1.2.1色谱条件进样测定，每个样品测定5次，计算提取和方法回收率。

1.2.8 药动学研究 取两种制剂给药前与给药后各时间的血浆样品，按照1.2.3方法处理，在1.2.1色谱条件下，进样20μl，测定峰面积，计算阿西美辛和吲哚美辛浓度。

2 结果

阿西美辛和吲哚美辛具有良好的分离度，空白血浆和血浆样品中的内源性物质在阿西美辛和吲哚美辛的保留时间处未出现色谱峰，对样品测定没有干扰。表明本实验血浆中阿西美辛和吲哚美辛的测定方法专属性良好。见图1。

图1 血浆中阿西美辛和吲哚美辛的色谱图

阿西美辛回归方程Y=64 761X+768.56，r=0.999 9(n=7);吲哚美辛回归方程Y=85 138X+600.47，r=0.999 9(n=7)。结果表明，阿西美辛在0.04～2.56 mg/L、吲哚美辛在0.03～1.92 mg/L浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系。

阿西美辛和吲哚美辛的回收率见表1。阿西美辛三种浓度的日间精密度RSD分别为1.56%、3.24%、1.97%，日内精密度RSD分别为2.48%、3.11%、1.65%;吲哚美辛三种浓度的日间精密度RSD分别为0.93%、3.14%、1.69%，日内精密度RSD分别为1.45%、3.08%、1.23%，精密度良好。三种浓度血浆样品中阿西美辛和吲哚美辛的浓度RSD均＜4%，表明样品在上述条件下稳定。

表1 样品中阿西美辛和吲哚美辛的回收率(n=5，%)

表2 两种制剂的血药浓度(x ±s，n=6，mg/L)

表2中两种制剂的阿西美辛的血药浓度均无法计算药动学参数，表3中的药动学参数是按吲哚美辛的血药浓度以3p97软件处理而得。阿西美辛分散片和阿西美辛胶囊口服后，在兔体内的药代动力学过程符合一室模型。在给药方式和给药剂量相同的情况下，与阿西美辛胶囊相比，阿西美辛分散片的tmax略短，Cmax明显增高，相对生物利用度为186%。

表3 两种制剂的药动学参数(n=6，均数)

3 讨论

本实验采用高效液相色谱法同时测定兔血浆中阿西美辛和吲哚美辛的浓度，两种药物与内标分离完全，且不受血浆中杂质的影响，方法专属性强，具有精确、灵敏、重复性好等特点，可以满足阿西美辛分散片的兔体内药动学和生物利用度的研究需要。

阿西美辛为非甾体消炎镇痛药，是吲哚美辛的前体，口服后不显示任何药理作用，大部分经小肠吸收再经肝脏转化为吲哚美辛才显示疗效〔2〕。本实验的相对生物利用度结果也验证了阿西美辛分散片和阿西美辛胶囊体外溶出度实验〔3〕，说明阿西美辛分散片的生物利用度明显优于胶囊剂，也为进一步的人体药动学实验和临床用药提供了参考。

1 甘黎光.口服非甾体抗炎药的发展与动向〔J〕.中国新药杂志，1994;3(4):53.

2 张 菁.阿西美辛胶囊〔J〕.中国新药杂志，1998;7(3):192-4.

3 李忠思，王玉平，刘振华.阿西美辛分散片的制备及其溶出度评价〔J〕.中国药房，2011;22(1):39-41.

4 李忠思，张 玲，王竹君，等.HPLC法测定阿西美辛分散片的含量〔J〕.中国药房，2011;22(9):839-41.

5 胡玉钦，刘会臣，马 锐，等.高效液相色谱法测定人血清中阿西美辛和吲哚美辛〔J〕.色谱，1999;17(6):586-7.

6 庞家莲，谈恒山.高效液相色谱法同时测定人血浆中阿西美辛及其代谢物吲哚美辛的浓度〔J〕.中国医院药学杂志，2004;24(4):246-7.