结直肠肿瘤伺机性筛查和人群筛查的成本效果分析*

李小刚 王建丰 陈 莉 项伟艳 王登杰 王震华 吴云霞 王 潍

上海市宝山区大场医院消化科1(200444) 上海交通大学医学院附属仁济医院消化科 上海市消化疾病研究所2



结直肠肿瘤伺机性筛查和人群筛查的成本效果分析*

李小刚1#王建丰1陈 莉1项伟艳1王登杰1王震华2#吴云霞1王 潍1

上海市宝山区大场医院消化科1(200444) 上海交通大学医学院附属仁济医院消化科 上海市消化疾病研究所2

背景：基于国内现实情况，伺机性筛查(OS)被推荐用于结直肠癌(CRC)的筛查和早期诊断，但国内尚缺乏比较OS和人群筛查(MS)的卫生经济学评估研究。目的：通过建立状态转移Markov模型以评估OS和MS两种模式的成本效果。方法：Markov模型设定每个模式各100 000例人进入筛查，以10年为一观察周期。筛查相关的直接费用、CRC分期相关评估费用、住院费用和相关并发症费用被包括在Markov模型中，但不包括间接费用。结直肠肿瘤筛查和管理产生的效果以增加生命年表示，成本效果分析以增量成本效果比(ICER)来评估。同时行敏感性分析。结果：OS和MS分别可预防56.79%和74.85%的CRC发生，分别增加167 185和135 254生命年。与无筛查模式相比，OS模式和MS模式增量成本分别为-1.22亿元和-0.8亿元；ICER分别为-730元和-594元。OS模式对结肠镜、粪便隐血试验、腺瘤摘除术和进展期结直肠癌的费用不敏感。结论：OS模式在结直肠肿瘤筛查和处理中更具有成本效果，应在国内临床实践中推广应用。

结直肠肿瘤； 伺机性筛查； 普查； 成本效果分析； Markov模型

近年我国结直肠癌(colorectal cancer, CRC)的发病率逐渐增高，已成为最常见的恶性肿瘤之一。结直肠腺瘤(colorectal adenoma, CRA)尤其是进展性腺瘤(advanced colorectal adenoma, ACRA)为CRC的癌前病变，80%以上的CRC系由CRA通过更具危险性的ACRA进展而来。有研究[1]报道国人≥50岁者CRA和ACRA的患病率分别为 20.6%和3.0%。因此，通过筛查发现癌前疾病或早期癌从而进行有效的干预性治疗，是降低结直肠肿瘤发生率、提高生存率的关键[2-3]。

目前国内结直肠肿瘤的筛查主要有两种模式，即伺机性筛查(opportunistic screening, OS)和人群筛查(mass screening, MS)。本研究拟通过Markov模型，旨在对上述两种模型进行成本效果分析。

对象与方法

一、Markov模型建立

本研究通过建立状态转移Markov模型以评估OS和MS两种模式的成本效果。该Markov模型设定每个模式各100 000例人进入筛查，进一步模拟不同疾病状态和健康状态之间的转化和演变。设定九种状态：正常、非进展性结直肠腺瘤(non-advanced colorectal adenoma, NACRA)、NACRA摘除术后、ACRA、ACRA摘除术后、早期结直肠癌(early colorectal cancer, ECRC)(Duke A或B期)、ECRC根治术后、晚期结直肠癌(advanced colorectal cancer, ACRC)(Duke C或D期)、CRC相关死亡，疾病进展流程：正常-NACRA-ACRA-ECRC-ACRC-CRC相关死亡。本研究中ACRA定义为管状腺瘤直径≥10 mm，或至少含有25%的绒毛成分，或存在高级别上皮内瘤样变。本模型以一年作为最小时间单位，10年为一观察周期。入选者根据既定概率在各个健康或疾病状态中转化。最终，模型将计算出累计CRC相关死亡例数、筛查相关增加生命年和筛查相关费用。

二、两种筛查模式的Markov模型

1. OS模式：设计结直肠肿瘤问卷调查登记表，高危患者接受结肠镜精查，低危患者接受粪便隐血试验(fecal occult blood test, FOBT)，FOBT阳性者进一步接受结肠镜检查，阴性者予以剔除。结肠镜检查如发现CRA，予以摘除，并对CRA摘除术后患者进行每3年结肠镜随访，直至无CRA发现；如发现ECRC，予以根治切除，并对ECRC根治术后患者进行每年结肠镜随访，直至无肿瘤再发；如发现ACRC，予以扩大根治，联合基于FOLFOX的化疗，并对ACRC扩大根治术后患者进行每年结肠镜随访，直至无肿瘤再发；如检查正常者，十年后再次行结肠镜随访。

2. MS模式：对计划筛查人群行FOBT，FOBT阳性者进一步接受结肠镜检查，阴性者予以剔除。结肠镜检查部分同OS模式。

三、问卷高危或FOBT阳性的判断方法

1. 问卷高危判断：选取2014年11月—2015年8月所有年龄50岁以上[4]至上海市大场医院消化科门诊就诊的患者，前六项中任意两项阳性或后三项中任意一项阳性者判定为问卷高危患者：①有慢性腹泻史；②有慢性便秘史；③有粘液和(或)血便史；④有慢性阑尾炎或阑尾切除史；⑤有慢性胆囊炎或胆囊切除史；⑥近二十年来有不良生活事件史；⑦有癌症史；⑧有肠息肉史；⑨一级亲属(父、母、兄弟姐妹、子女)有肠癌史。入选患者检查和治疗前均先签署知情同意书，本研究方案获得宝山区大场医院伦理委员会批准。

2. FOBT阳性判断：采用免疫法[FOBT试纸购自艾康生物技术(杭州)有限公司]，每天一次，连续2 d。取粪便1～2 g，加5 mL蒸馏水，混匀，插入试纸，5 min后观察结果。出现免疫沉淀带判断为阳性，反之为阴性。

四、相关临床数据

首先获取结直肠肿瘤筛查和临床管理过程中的关键状态转化概率(表1)。如未进行筛查，NACRA、ACRA、ECRC、ACRC人群年化发病率分别为15.35%、3.3%、1.6%和1.0%。早期诊断CRC可改善其预后，无论任何一期CRC，早期诊断的CRC死亡率较无筛查CRC均明显下降。结肠镜筛查并摘除的CRA患者每3年接受结肠镜随访。ACRA患者的CRA再发率较NACRA患者明显升高，但前者的CRC发生率与后者相仿。ECRC和ACRC患者48个月后的再发率分别为11.37%和14.39%。如检查正常者，十年后再次结肠镜随访，其NACRA、ACRA、ECRC、ACRC发生率分别为19.66%、4.27%、0%和0%。作为常规医疗流程，PET-CT被广泛应用于ACRC术前分期评估。予以ACRC患者扩大根除切除术后辅助化疗，FOLFOX维持6个月的方案在国内被推荐为一线方案。

表1 模型中结直肠肿瘤筛查和管理中状态转移相关概率

五、费用

本研究涉及的费用均以人民币表示。筛查相关的直接费用、CRC分期相关评估费用[包括CT和PET-CT扫描、CRA摘除术、CRC治疗(包括手术和化疗)]和住院费用包括在Markov模型中(表2)。本模型还包括结肠镜检查和腺瘤摘除术相关并发症涉及的住院费用。间接费用如患者转运费和误工费由于缺乏相关官方统计数据未包括在本模型中。所有的费用数据均来自于上海卫计委(2014年数据)。CRC手术住院时间取上海地区平均值(9 d)。所有CRC筛查和筛查相关增加生命年产生的医疗费以每年3%折扣[16]。

六、成本效果分析

结直肠肿瘤筛查和管理产生的效果以增加生命年表示。由于筛查模式不同，两种模式最终的增加生命年数量不同。成本效果分析最终以增量成本效果比(ICER)来评估。ICER由增量成本和增加生命年计算而来。成本和增加生命年均以每年3%折扣。

七、敏感性分析

由于国内各地医疗费用差异较大，故行基于ICER的单因素敏感性分析。单因素变量包括结肠镜检查费用、FOBT费用、腺瘤摘除术和ACRC治疗费用。如受敏感性分析影响，研究结果将以阈值区域表示。本研究所有的运算均使用TreeAge Pro 2009 (TreeAge Software, Inc.)。

表2 上海市结直肠肿瘤筛查和管理中费用相关基准值(元)

结 果

一、OS模式

研究期间共576例患者行OS，其中男264例，女312例；年龄50～83岁，中位年龄61岁；324例患者被伺机问卷判定为高危(阳性率56.3%)，其余252例患者为低危(阴性率43.8%)。高危患者行结肠镜检查发现，正常者200例(61.7%)、NACRA 32例(9.9%)、ACRA 56例(17.3%)、ECRC 16例(4.9%)和ACRC 20例(6.2%)。低危患者首先行FOBT，阳性者224例(阳性率88.9%)再次进入结肠镜检查。结果显示正常者168例(75.0%)、NACRA 24例(10.7%)、ACRA 28例(12.5%)、ECRC 4例(1.8%)和ACRC 0例。

二、MS模式

研究期间宝山区全区17家社区医院对辖区内10 589 例50岁以上无症状人群行筛查，FOBT阳性2 842例(阳性率26.8%)，其中465例FOBT阳性者接受进一步结肠镜检查，结果显示正常者373例(80.2%)、NACRA 78例(16.8%)、ACRA 9例(1.9%)、ECRC 2例(0.4%)和ACRC 3例(0.6%)。

三、成本效果分析

两种筛查模式的卫生经济分析结果见表3。在无筛查情况下，100 000例模拟入组者中21 611例最终被诊断为CRC，损失CRC相关200 663生命年。OS和MS分别可预防56.79%和74.85%的CRC发生；同时分别增加167 185和135 254生命年。OS模式和MS模式需接受结肠镜检查者分别为114 130例和114 473例；行腺瘤摘除术分别为14 385例和17 089例；总成本分别为2.52亿元和2.94亿元。与MS模式相比，OS模式成本更低，获取的生命年更多。与无筛查模式相比，OS模式和MS模式增量成本分别为-1.22亿元和-0.80亿元(图1)；ICER分别为-730元和-594元。因此，OS模式较MS模式更具有成本效果优势。

图1 社区MS模式和医院OS模式的成本效果分析结果

四、敏感性分析

两种筛查模式总费用均较无筛查模式的ACRC费用低，为平衡两种筛查模式和无筛查的费用，有必要将结肠镜费用和FOBT分别提高至1 000元和100元作敏感性分析。结果显示结肠镜费用对最终成本效果分析结果的影响甚微。由于腺瘤摘除术和ACRC治疗费用在本研究中所占的比例最大，分别将腺瘤摘除术和ACRC费用增至1 000和50 000元作敏感性分析，结果显示两种筛查模式的ICER均增加，但MS模式增加幅度更大，因此OS模式的成本效果优势更为显著。

OS模式中，由于医院诊室中受试者符合条件均进入筛查，依从性为100%，因此对依从性90%～100%区间行敏感性分析。对于MS而言，2 842例FOBT阳性者中465例接受结肠镜检查，精查率为16.4%，对精查率10%～30%区间行敏感性分析。结果显示依从性和精查率对两种筛查模式的ICER基本无影响。

表3 结直肠肿瘤筛查管理中两种筛查模式100 000例入选队列的Markov模型运算结果

讨 论

近年CRC的发病率在我国逐渐增高，已成为最为常见的恶性肿瘤之一。CRC患者的生存率仍徘徊在较低水平，其主要原因是至医院就诊的多数CRC患者已处于中晚期。通过筛检查出癌前疾病或早期癌并进行有效的干预性治疗，可影响其自然病程。因此，筛查和早期诊断是降低结直肠肿瘤发生率、提高生存率的关键。CRC两种主要的筛查模式分别为MS和OS模式。前者通过标准化方法，进行以人群为基础的筛查，其目的主要是通过筛查发现癌前疾病并经过适当的干预，起到预防CRC发生的作用[17]。后者是一种面对面的检查，可以是受检者主动寻找医师，亦可以是医师根据受检者的危险水平决定筛查。这种筛查所针对的是个体，其目的主要在于早期检出结直肠肿瘤，提高治疗效果。目前已证实MS确实可检出更多早期结直肠肿瘤，提高患者的生存率，降低结直肠肿瘤的发病率。但我国人口基数庞大，而卫生、人力资源不足，难以支撑MS在国内的推广。从目前的现实情况看，自然人群的筛查仅在有研究条件的单位和适合的人群中开展。由于OS是一种基于临床的筛查，无需特殊经费支持和额外的人员，且患者的依从性远高于MS，可行性较强。随着医保覆盖面的扩大，OS的可推广性日益增大。目前国内尚无两种筛查模式的卫生经济学评估，本研究旨在为临床决策、卫生政策制定提供理论和数据支持。

本研究中OS模式高危组CRA和CRC的检出率分别27.2%和11.1%，与Sporea等[18]的临床研究结果相一致，后者对2 433例次患者行结肠镜检查，OS模式高危组CRA和CRC的检出率分别为32.1%和9.2%。本研究结果与Lieberman等[6]的研究结果亦十分相近。OS和MS模式分别可预防56.79%和74.85%的CRC发生，ICER分别为-730元和-594元，值得注意的是，前者反而产生了更多的增加生命年(167 185生命年对135 254 生命年)。因此，OS模式较MS模式更具有成本效果优势。这种现象主要是由于MS模式产生了更多的结肠镜检查以及相应的并发症所致。国内结肠镜穿孔导致的死亡率较高，抵消了后者预防CRC比例较高的益处。

本研究的不足之处在于：首先研究缺乏人群患病的年龄分布信息，未对结果进行年龄相关的敏感性分析。既往流行病学研究显示CRC的发病率随年龄增加而升高，年龄可能是重要的研究变量，有利于得到亚组临床决策。其次，尽管本研究临床数据基本来自国内，但仍有部分数据源于欧美。最后，本研究中的模型未将间接成本包括入内。

综上所述，OS模式在结直肠肿瘤筛查和处理中更具有成本效果，应在国内临床实践中推广应用。

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18 Sporea I, Popescu A, Bataga S, et al. Opportunistic colorectal cancer screening-how often did we found pathology in clinical practice?[J]. J Gastrointestinal Liver Disease, 2014, 23 (Suppl 1): 9-10.

(2016-04-21收稿；2016-05-22修回)

Opportunistic Screening and Mass Screening for Colorectal Neoplasm: A Cost-effectiveness Analysis

LIXiaogang1,WANGJianfeng1,CHENLi1,XIANGWeiyan1,WANGDengjie1,WANGZhenhua2,WUYunxia1,WANGWei1.

1DepartmentofGastroenterology,DachangHospitalofBaoshanDistrict,Shanghai(200444);2DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai

Co-correspondence to: LI Xiaogang, Email: lxgcycy@mail.sh.cn; WANG Zhenhua, Email: zhenhuaw@sjtu.edu.cn

Background: Based on the real domestic situation, opportunistic screening (OS) is generally recommended for early screening and early detection of colorectal cancer (CRC). However, economic analysis of OS and mass screening (MS) has not seen reported in China. Aims: To compare the cost-effectiveness of OS and MS by state-transition Markov model. Methods: Markov model was the simulated 100 000 individuals accepting OS or MS based on 10 years as an observation cycle. Direct costs such as screening-related direct cost, CRC staging-related cost, hospitalization cost and complication-related cost were included, and indirect costs were excluded from the model. The effectiveness of colorectal neoplasm screening and management was expressed by incremental life years. Incremental cost-effectiveness ratio (ICER) was used to evaluate cost-effectiveness of the different screening strategies. Sensitivity analysis was performed. Results: OS and MS could reduce the incidence of CRC by 56.79% and 74.85%, respectively, and increase 167 185 and 135 254 life years, respectively. Compared with mode without screening, incremental cost of OS and MS were -122 million RMB and -80 million RMB, ICER were -730 RMB and -594 RMB, respectively. OS was not sensitive to the cost of colonoscopy examination, fecal occult blood test, adenoma resection, and advanced colorectal cancer. Conclusions: OS is suggested to be the more cost-effective strategy for screening and management of colorectal neoplasm and may be recommended in China.

Colorectal Neoplasms; Opportunistic Screening; Mass Screening; Cost-Effectiveness Analysis;Markov Model

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.09.004

*本课题由宝山区科技发展资金项目(13-E-40)资助

#本文共同通信作者，李小刚， Email: lxgcycy@mail.sh.cn； 王震华， Email: zhenhuaw@sjtu.edu.cn